중성지방이 지나치게 높아 급성 췌장염까지 걱정해야 하는 환자들에게 단 한 번의 치료로 혈중 지방을 오랫동안 낮출 가능성이 열렸다. 유전자 편집 치료제 후보를 한 차례 투여한 환자 10명의 중성지방이 한 달 만에 평균 63% 줄었다. 90일 이상 관찰한 7명에서도 감소 효과가 이어졌다.
앞선 임상에서는 치료 1년 뒤까지 효과가 유지됐다. 다만 평생 약을 먹지 않아도 되는지는 아직 확인되지 않았다.
미국 클리블랜드클리닉과 크리스퍼 테라퓨틱스는 9일(현지시간) 미국 시카고에서 열린 미국심장협회(AHA) 학술대회에서 유전자 편집 치료제 후보 'CTX310'의 임상 1b상 결과를 발표했다. 크리스퍼 테라퓨틱스가 후원한 연구다.
췌장염 위험 큰 환자들⋯한 달 만에 중성지방 63% 감소
중성지방은 몸이 에너지원으로 사용하는 지방의 한 종류다. 하지만 혈액에 지나치게 많으면 급성 췌장염 위험이 커진다. 공복 중성지방이 500mg/dL 이상이면 위험이 높아지고, 1000mg/dL를 넘으면 특히 주의해야 한다. 급성 췌장염은 췌장에 갑자기 염증이 생기는 질환으로, 심하면 생명을 위협한다.
이번 임상에는 공복 중성지방이 500mg/dL를 넘는 성인 10명이 참여했다. 치료 전 중성지방 수치의 중앙값은 1000mg/dL를 넘었다. 모두 당뇨병을 앓고 있었으며, 3명은 과거 췌장염을 앓았다.
연구진은 환자들에게 CTX310을 정맥으로 한 차례 투여했다. 한 달 뒤 중성지방은 평균 63% 줄었고, 가장 많이 감소한 환자는 85%까지 떨어졌다. 지방 대사에 관여하는 ANGPTL3 단백질도 평균 65% 감소했다.
환자 10명 모두를 30일 이상 관찰했고, 이 가운데 7명은 90일 넘게 지켜봤다. 7명 모두 중성지방과 ANGPTL3 단백질 감소 효과를 유지했다.
간세포 DNA 직접 편집⋯한 번 치료로 오래가는 효과 기대
CTX310의 가장 큰 특징은 간세포의 DNA를 직접 편집한다는 점이다. 약을 계속 복용하지 않고도 중성지방을 오랫동안 낮추는 것이 개발 목표다.
이 치료제가 겨냥하는 것은 간에서 만들어지는 ANGPTL3 단백질이다. 이 단백질은 혈액 속 중성지방을 분해하는 효소의 활동을 방해한다. 따라서 ANGPTL3가 줄어들면 중성지방이 더 잘 분해될 수 있다.
CTX310은 '크리스퍼-캐스9(CRISPR-Cas9)' 유전자 가위 기술을 이용한다. 유전자 편집에 필요한 물질을 작은 지방 입자에 담아 정맥으로 주입하면 간세포에 도달한다. 이후 유전자 가위가 ANGPTL3 유전자의 특정 부위를 잘라 기능을 떨어뜨린다.
이렇게 편집된 DNA는 투여한 약물이 몸에서 사라져도 간세포에 남을 수 있다. 편집된 간세포가 살아 있는 동안에는 유전자 변화가 유지될 수 있어 치료 효과도 오래갈 것으로 기대된다.
실제로 앞선 임상 1a상에서는 중성지방 감소 효과가 1년까지 유지됐다. 최고 용량을 투여받은 환자들의 중성지방은 1년 뒤에도 치료 전보다 평균 47.8% 낮았다. 이 결과는 지난 8월 국제학술지 《뉴잉글랜드 의학저널(New England Journal of Medicine)》에 발표됐다.
다만 앞선 임상에서 확인한 1년 효과와 이번 임상 1b상의 63% 감소는 구분해야 한다. 이번 분석 대상 10명 중 1명은 앞선 임상에도 참여했다. 유전자 편집 효과가 평생 이어지는지, 기존 약을 완전히 대체할 수 있는지는 아직 알 수 없다.
치료 관련 중대 부작용 없어⋯15년간 안전성 추적
이번 임상에서는 치료와 관련된 중대한 이상반응이 보고되지 않았다. 간 손상을 살피는 혈액검사 수치도 의미 있게 오르지 않았다.
환자 1명이 약물 주입 도중 중등도에 해당하는 2등급 반응을 보였지만 회복했다. 치료와 관련된 3등급 이상의 중증 이상반응도 없었다. 관찰 기간에 급성 췌장염을 겪은 환자도 없었다.
그렇지만 치료 효과와 안전성을 확신하기는 이르다. 환자 10명을 대상으로 한 초기 임상인 데다 비교할 대조군도 없었다. 중성지방을 낮추는 효과가 실제 췌장염이나 심혈관질환 예방으로 이어지는지도 확인되지 않았다.
유전자 편집 치료는 DNA에 변화를 남기는 만큼 오랜 기간 부작용이 나타나는지 살펴야 한다. 연구진은 미국 식품의약국(FDA) 권고에 따라 앞선 임상 1a상 참가자들을 추가로 15년간 추적 관찰할 계획이다. 이는 장기 안전성을 확인하기 위한 것으로, 약효가 15년간 유지된다는 뜻은 아니다.
FDA는 CTX310을 중증 고중성지방혈증과 LDL 콜레스테롤 상승 치료를 위한 재생의학 첨단치료제로 지정했다. 신약 개발과 허가 심사를 지원하는 제도에 따른 조치이다.
