성분화 이상

1)성분화 이상

성분화의 장애는 성염색체뿐 아니라 상염색체(생물의 염색체 가운데성염색체가 아닌 보통 염색체)에 존재하는 유전 정보에서 유래하는 복합적인 과정의 이상으로 발생합니다. 남녀에게 성분화(개체 발생이 진행됨에 따라 암수의 특징이 나타나는것) 이상을 일으킬 수 있는 병은 매우 많습니다.

발생 원인에 따라 크게 성염색체 이상, 성선(생식선, 난자와 정자를 만들어내는 기관이나 조직) 생성의 이상, 남성 가성반음양(malepseudohermaphroditism, 유전적으로 남성에게 남성화 현상의 결핍), 여성가성반음양(female pseudohermaphroditism)으로 분류할 수 있습니다. 남성 가성반음양은 고환을 가진 개체가 성분화에 이상이 있는 경우이며, 여성가성반음양은 난소를 가진 개체가 성분화에 이상이 있는 경우를 말합니다.

한편, 진성 반음양(truehermaphroditism)은 한 개체에서 난소와 고환 조직이 함께 존재하며 내부와 외부 생식기의 분화 이상이 관찰되는 경우를 말합니다. 진성 반음양의 핵형은 80%에서46, XX, 10%에서 46, XY, 10%에서 섞임증(mosaicism)을보입니다.

ㆍ성분화 이상의 진단

성분화 이상이 있는 환자는 가능하면 빨리 정확하게 진단해 그 환자의 성 역할, 정신적 성 발달이 정상적으로 이루어지도록 도와야 합니다. 애매한외부 생식기(ambiguous genitalia)를 가진 어린이환자뿐 아니라 오줌길 하열(hypospadias)이나 미소음경(micropenis)를 가진 남아그리고 부분적인 음순 융합, 음핵 비대, 또는 샅굴 부위에덩이(종괴)를 가진 여아의 경우 성분화 이상을 생각해야 합니다.

외부 생식기를 진찰할 때 음경의 크기, 오줌길의 열린 위치, 음순음낭 융합 정도, 성선의 촉진 여부를 확인합니다. 신생아 여아는 주의 깊은 곧창자(직장) 검사로 자궁목의 존재 유무를 알 수 있으며, 동반된 다른 선천성기형, 탈수증 및 피부 색소침착 등이 있는지 반드시 확인해야 합니다.

성선이 음순음낭 또는 샅굴 부위에서 만져지면 확실히 고환 조직이 존재하는 것을 의미합니다. 부분적으로 단단함이 다르면 난소고환(ovotestis)이나 종양성으로변하고 있는 성선의 가능성을 생각해야 합니다. 한쪽에 분화가 잘된 뮬러관 조직이 없다면 같은 쪽 성선이고환 조직을 가지고 있다는 더 확실한 증거입니다.

애매한 외부 생식기를 가진 신생아에게 가장 먼저 확인할 것은 성선이 만져지는지 여부와 염색체 핵형입니다. 핵형이 섞임증이나 Y염색체를 포함한 키메라 현상(chimerism)의 증상을 보이면 성선 내에 존재하는 다양한 세포형의 발현으로 성분화 이상이 초래된 것으로생각할 수 있습니다.

핵형이 46, XX 또는46, XY라면 호르몬 검사 결과와 내부 생식기의 존재 양상 그리고 필요한 경우 성선이 조직학적으로 나타나는 증상 등으로 성분화 이상의원인을 진단할 수 있습니다. 46, XY 핵형을 가진 환자에게서 정상보다 낮은 혈장 테스토스테론 그리고테스토스테론의 스테로이드 전구체의 비정상적인 감소가 동반되면 46, XY 성선 발생장애(gonadal dysgenesis), 46, XY 진성 반음양(truehermaphroditism), 레이디히(leydig) 세포 무형성증, 또는 저형성증 등의 가능성을 시사합니다.

혈장 테스토스테론이 정상보다 낮고 테스토스테론 전구물질이 비정상적으로 상승돼 있으면 테스토스테론 합성 장애라는것을 나타냅니다. 혈장 테스토스테론과 DHT가 정상, 또는 증가돼 있으면서 테스토스테론/DHT의 비가 비정상적으로 상승돼있으면 5α-환원 효소 (reductase) 결핍증으로 진단합니다. 혈장 테스토스테론과 DHT가 모두 정상 범위이면 감별진단에 안드로젠무감응(androgen insensitivity), 다발성 선천성 기형 증후군, 특발성(병의 원인이 불분명한) 등이포함됩니다.

46, XX 핵형을 가진 환자의 원인으로는 성선 분화의 이상이나태아가 과잉 안드로젠에 노출된 경우를 고려해야 합니다. 성선 분화의 이상에는 46, XX 진성 반음양, 46, XX 남성이 포함됩니다. 정상적으로 난소가 분화된 여성에게서 남성화를 유발하는 경우는 선천성 부신 과다형성(21-hydroxylase 결핍증, 3β-hydroxysteroiddehydrogenase [HSD] 결핍증, 11-hydroxylase 결핍증), 모체의 안드로젠-생성 종양, 약물, 다발성 선천성 기형 증후군 등이 있습니다.

성분화 이상의 가계력이 있을 때는 임신 5개월 이후에 초음파로생식기를 볼 수 있으므로 출생 전에 진단이 필요하며 임신 15~20주 때 양수 천자(속이 빈 가는 침을 몸 속에 찔러 넣어 체액을 뽑아내는 일)로 생화학적진단을 할 수 있습니다. 또한 융모막 생체검사로 최소한 유전적 성과HLA형을 더 빨리 판단할 수 있습니다.

ㆍ성의 지정(gender assignment) 및 애매한 외부 생식기의 치료

애매한 외부 생식기를 가진 신생아는 적절한 성을 결정해야 합니다. 이는생식기의 크기와 기능을 소아 초기까지 교정하고 어린이환자가 정상적인 신체 인식과 성 정체성을 갖고 성장하는 데 도움을 줍니다. 또한 성인이 될 때까지 생식기를 정상 크기로 성장시켜 정상적인 성 생활을 유지하고 생식능력을 갖도록 하기 위해서도중요합니다.

성을 결정할 때 고려해야 할 인자로 중요한 것은 어린이환자의 연령과 외부 생식기의 상태입니다. 성 정체성이 이미 굳어진 소아에게 반대 성을 지정하면 심각한 정신적인 문제를 유발할 수 있습니다. 한편, 외부 생식기의 상태로 고려해야 할 사항은 음경의 크기, 질의 상태, 향후 임신 가능성, 성선의악성화 가능성, 자발적인 호르몬 분비 상태 등입니다.

통상 어린이환자를 여성으로 키우려 할 때는 생후 12개월까지외부 생식기를 교정하며, 남성으로 키우려 할 때는 정상 성기 모습을 갖고 서서 소변을 볼 수 있도록초등학교 입학 전까지 교정해야 합니다. 최상의 결과를 얻기 위해서는 경험이 많은 소아내분비 전문의뿐만아니라 소아비뇨기과, 산부인과, 정신과 및 영상의학과 전문의들의긴밀하고 충분한 협조가 필요합니다.

ㆍ정상적 성분화

성의 결정과 분화는 일련의 연속적인 과정입니다. 성염색체로 결정된유전적 성(genetic sex)에 의해 성선(gonad)의분화가 시작됩니다. 성선의 분화를 통해 내부 생식기와 외부 생식기가 발달합니다. 태아기 전반부에 각각의 성에 따라 외부 생식기의 모양이 결정되며 이런 과정은 이차 성징이 나타나는 사춘기에완성됩니다. 정신적 성의 확립은 출생 전의 호르몬의 영향과 함께 출생 후의 사회적인 영향으로 결정됩니다.

정상적으로 수태되면 유전적인 성이 결정되며 그 이후의 성분화는 세 가지 중요한 결정인자가 결정합니다. 즉, Y염색체에 존재하는SRY(sex-determining region of Y), 유전자에서 생성되는 고환결정인자(testisdetermining factor, TDF), 그리고 고환으로 분화된 후 고환에서 분비되는 뮬러관 억제인자(mullerian inhibiting factor, MIF)와 테스토스테론입니다.

이 세 가지 인자가 있을 경우에 정상적인 남성으로 성분화가 이루어집니다.성염색체와 상관 없이 배아는 공통된 원기(primordium)를 가지고 있으며, 남성화 결정인자들의 능동적인 작용이 없다면 자동적으로 여성으로 분화합니다.

ㆍ성염색체

Y염색체는 성 결정과 정자 형성에 중요한 역할을 합니다. Y염색체의 단완에 고환결정인자(TDF) 생성 유전자가 있다면 미분화된배아 원기 성선이 고환으로 분화돼 남성으로 발달합니다. 고환 형성을 유발하는 유전자가 없다면 미분화된배아 성선은 난소로 분화합니다.

난소의 분화와 난포(follicle)의 성숙을 위해서는 두 개의 X염색체 장완에 있는 유전자가 필요하며, 이 부위에 구조적 이상이있다면 조기 난포폐쇄(early follicular atresia)가 발생해 성선 발생장애, 일차성 또는 이차성 무월경, 불임 등을 일으킵니다.

X염색체의 단완에 존재하는PHOX/SHOX 유전자가 결손되면 성 발달은 정상이나 저신장이 발생합니다. 남성의 생식기분화와 이차 성징에 중요한 안드로젠 수용체의 발현을 조절하는 유전자가 X염색체의 단완에 존재하므로 X염색체는 남성의 성분화에도 중요한 역할을 합니다.

2)성선의 분화와 발달

ㆍ고환

고환으로 분화되면 임신 45~50일쯤에 수정세관이 형성됩니다. 임신 8주쯤 세르톨리(sertoli)세포에서 뮬러관 억제인자(MIF)의 나타나고, 레이디히세포에서 테스토스테론이 합성돼 남성으로의 성분화 과정이 지속적으로 일어납니다. 고환으로 분화된 후(임신 43~50일), 배아는뮬러관의 퇴행(임신 60일쯤)이 시작되고 남성의 외부 생식기(임신 65~70일)로 분화돼 남성이 됩니다.

배아기 초기의 성분화 동안 태반의 인융모 성선 자극호르몬(humanchorionic gonadotropin, hCG)이 강력한 황체화 호르몬(luteinizinghormone, LH)의 작용을 나타냅니다. LH 수용체는 임신 12주에 태아 고환에 나타나며 테스토스테론 합성을 시작하는 데 필요합니다. 따라서태아의 LH는 태반의 hCG와 함께 태아 고환의 지속적인성장과 기능의 발달 및 고환의 하강과 음경, 음낭의 정상적 성장에 필요합니다.

ㆍ난소

고환 결정인자(TDF)가 존재하지 않으면 배아세포가 존재하고, 생존할 수 있다면 원기 성선은 난소로 분화되는 타고난 경향을 가지고 있습니다.고환에서 테스토스테론이 합성되기 시작할 때인 임신 8주에 난소는 조직학적으로 분화가 완성되기전이지만 태아 난소는 안드로젠을 에스트로겐으로 전환해 에스트라디올을 합성합니다.

임신 12주에 실제적인 난소 발달이 시작돼 난조세포(oogonia)가 난모세포(oocyte)로 변화되며, 난포의 생성은 임신 16주에 시작하고 기질세포가 과립막세포로 분화됩니다. 태아 난포세포의 성장, 발달 및 유지는 뇌하수체 성선자극호르몬, 특히 난포 자극호르몬(follicle stimulating hormone,FSH)의 영향을 받습니다.

3)생식관의 분화

정상적이라면 임신 7주쯤 태아는 남성과 여성 생식기의 원기를가지며 임신 26~30일쯤 볼프관(wolffian duct),44~48일쯤에는 뮬러관이 형성됩니다. 볼프관은 부고환,정관(vas deferens), 정낭(seminalvesicle)과 사정관(ejaculatory duct)으로 분화되며, 뮬러관은 자궁관(fallopian tube), 자궁체부, 질 상부 3분의 1로분화합니다.

태아 레이디히 세포에 의해 생성되는 테스토스테론은 볼프관을 남성화시키고 안정화시킵니다. 높은 농도의 안드로젠 존재로 볼프관의 분화가 이루어지고, 이때 요구되는안드로젠 농도는 외부 생식기와 소변 생식동의 남성화에 필요한 안드로젠 농도보다 더 높습니다.

이러한 생식관의 분화에 대한 배아 고환의 영향은 국소적, 일측성으로(unilaterally) 이루어지므로 만일 한 개의 고환을 분화 초기에 제거한다면 그 쪽에서는 자궁관-자궁으로 분화되며 고환이 있는 쪽에서는 뮬러관의 퇴화가 일어납니다. 볼프관은중신(mesonephros)의 배설관으로 콩팥으로 콩팥 기능이 이전되었을 때 안드로젠에 반응하므로 이러한결정적 시기에 안드로젠이 없으면 볼프관은 퇴화합니다.

남성 성기관으로 계속 분화하기 위해서는 테스토스테론의 자극이 절대적으로 필요하며, 볼프관은 배아의 고환에서 국소적으로 생산되는 고농도의 테스토스테론에 민감하므로 여성 배아에서는 테스토스테론을투여해도 볼프관이 존속할 수 없습니다.

뮬러관 억제인자는 세르톨리(sertoli) 세포 내에서 생성되며뮬러관의 퇴화를 촉진합니다. 뮬러관은 뮬러관 억제인자에 대해 임신 8주까지반응하며 이후에는 정상 뮬러관 발달을 억제하지 못합니다. 성선이 없다면 자궁과 자궁관으로 분화되므로뮬러관과 외부 생식기로의 분화와 발달은 난소의 존재 유무에 의해 결정되지 않습니다.

4)소변 생식동(urogenital sinus)과 외부 생식기의 분화

임신 9주 이전 외부 생식기는 양쪽 성으로 분화될 잠재력이 있으며공통적인 원기는 생식 결절(genital tubercle), 오줌길 주름(urethral fold), 음순음낭 종창(labioscrotalswellling)으로 이루어집니다. 정상 남성 태아라면 고환에서 분비되는 테스토스테론이 5α-환원 효소(reductase)에 의해 디하이드로 테스토스테론(dihydrotestosterone, DHT)으로 전환돼 소변 생식동과 외부 생식기를 분화시킵니다.

테스토스테론은 국소적으로 주위 조직에 대한 측분비 효과(paracrineeffects)로 동측 볼프관을 분화시키는 안드로젠이지만 다른 안드로젠-의존성 조직, 즉 소변 생식동과 외부 생식기에서는 단지 전구호르몬으로서의 역할을 합니다. 이조직들에서 안드로젠 수용체에 대한 친화성은 DHT가 테스토스테론보다 훨씬 큽니다.

남성화는 항문과 생식기 사이의 거리가 멀어지면서 시작되고 음순음낭 종창은 중앙선에서 융합돼 음낭을 만들고, 소변 생식동(urogenital sinus)이 폐쇄되고 길어져 음경의줄기와 해면상 오줌길(cavernous urethra)을 형성합니다.

생식결절은 해면체(corpora cavernosa)와 귀두(glans)를 만듭니다. 음경의 형성은 임신 12~14주 때 완성되므로 이후에 여성 태아에게서 안드로젠이 노출되더라도 음순음낭 융합(labioscrotal fusion)은 일어나지 않습니다. 임신 기간중 음경의 성장은 뇌하수체에 의존적으로 LH의 레이디히 세포 자극으로 이루어집니다.

여성 태아의 외부 생식기 분화는 안드로젠이 존재하지 않는 상태에서 이루어집니다. 임신 8주 때 생식결절은 음핵을 만들며 음순음낭 종창은 대음순을만들고, 소변 생식동은 오줌길과 질의 하부를 형성합니다. 질발달을 위한 공동화(cavitation)는 임신 15주 때처음으로 나타나 임신 18주에 완성됩니다.

5)정신적 성분화

성 발달에 영향을 주는 정신적 인자들은 다음과 같습니다.

ㆍ성 정체성

자신이 어떤 한 성에 속하고 반대편 성에는 속하지 않는다는 기초적인 인지를 말하며 생후 18~24개월까지 확립됩니다.

ㆍ성 역할

주어진 문화와 시간적인 배경 안에서 한 사회가 규정한 남성, 또는여성으로서의 성적 역할에 부합하는 행동, 태도, 또는 성격의경향을 말합니다.

ㆍ성적 지향

성적 자극에 대한 개인의 상대적인 반응을 말하며, 이성애, 동성애, 양성애로 구분할 수 있습니다.