낫처럼 휘어진 적혈구가 혈관을 막아 극심한 통증을 일으키는 겸상적혈구병 환자 3명이 유전자 교정 치료를 받았다. 치료 후 세 사람 모두 관찰 기간에 통증 발작을 겪지 않았다. 이 가운데 2명은 정상 성인 혈색소가 전체 혈색소의 약 67~77%를 차지했다. 병의 원인인 DNA 염기 하나를 직접 고쳐 정상 혈색소가 다시 만들어지도록 했다는 점에서 주목된다.
미국 카마우 테라퓨틱스(Kamau Therapeutics)는 4일(현지시간) 개발 중인 유전자 교정 치료제 '눌라셀(nula-cel)'의 임상 1·2상 중간 결과를 공개했다. 이번 연구는 12월 14일 미국혈액학회(ASH) 연례학술대회에서 정식 발표된다.
DNA 염기 하나가 바뀌면서 적혈구 변형
겸상적혈구병은 산소를 운반하는 단백질인 혈색소를 만드는 HBB 유전자에 변이가 생겨 발생한다. DNA를 구성하는 염기 하나가 바뀌면서 비정상적인 혈색소가 만들어지는 것이다.
정상 적혈구는 둥글고 유연해 좁은 혈관도 잘 통과한다. 반면 겸상적혈구병 환자의 적혈구는 낫처럼 휘어지고 딱딱해지기 쉽다. 이 때문에 작은 혈관이 막혀 극심한 통증이 생기며, 심하면 뇌졸중이나 장기 손상으로 이어질 수 있다.
눌라셀은 환자에게서 혈액 줄기세포를 채취한 뒤 유전자 가위 기술로 'GTG'를 정상 배열인 'GAG'로 되돌리는 치료제다. 교정한 세포를 다시 몸에 넣어 정상 혈색소를 가진 적혈구가 만들어지도록 한다.
미국 식품의약국(FDA)이 2023년 승인한 유전자 교정 치료제 '카스게비'도 겸상적혈구병에 사용되지만 원리는 다르다. 카스게비는 태아 시기에 주로 만들어지는 혈색소를 다시 늘려 적혈구 변형을 막는다. 반면 눌라셀은 병을 일으킨 유전자 변이 자체를 고쳐 정상 성인 혈색소를 만들도록 설계됐다.
환자 3명 통증 발작 없어⋯정상 혈색소 생성 확인
이번 결과는 제조공정을 개선한 뒤 눌라셀로 치료한 환자 3명에게서 나왔다. 세 사람 모두 퇴원 당시 수혈이 필요하지 않았으며, 치료 후 관찰 기간에 통증 발작도 나타나지 않았다.
6개월 이상 추적 관찰한 환자는 2명이다. 한 환자는 치료 12개월째 정상 성인 혈색소(HbA)가 전체 혈색소의 76.8%를 차지했다. 다른 환자는 치료 8개월째 이 비율이 66.8%였다. 병을 일으키는 비정상 혈색소(HbS)의 비율은 각각 17.6%, 19.1%로 나타났다.
이 같은 수치는 유전자 교정 후 정상 성인 혈색소가 실제로 만들어지고 있음을 보여준다. 다만 나머지 환자 1명은 관찰 기간이 짧아 치료 효과가 오래 지속될지는 알 수 없다.
과거 중대한 부작용⋯장기 안전성 확인해야
원인 유전자를 직접 고치는 치료는 다른 질환에서도 시도되고 있다. 지난해 미국 연구진은 희귀 대사질환인 CPS1 결핍증을 앓는 아기에게 맞춤형 유전자 교정 치료제를 투여했다. 이후 아기는 단백질 섭취량을 늘리고 체내 암모니아를 제거하는 약의 사용량을 줄일 수 있었다.
그런데 눌라셀은 개발 과정에서 안전성 문제가 불거진 적이 있다. 이전 개발사인 그래파이트 바이오는 2023년 첫 환자에게 혈액세포 수가 장기간 감소하는 중대한 부작용이 나타나자 임상시험을 중단했다.
이후 카마우 테라퓨틱스가 제조공정을 개선해 연구를 이어갔다. 새 공정으로 치료한 환자 3명에게서는 치료제나 유전자 교정과 관련된 중대한 이상반응이 보고되지 않았다. 다만 치료에 앞서 강력한 항암제로 골수세포를 줄여야 하므로 이 과정에서 합병증이 생길 위험은 있다.
이번 발표는 개선된 공정으로 치료한 환자 3명의 초기 결과다. 유전자 교정 효과가 오래 지속되는지, 장기적으로 안전한지, 기존 승인 치료제보다 나은지는 아직 확인되지 않았다.
