정의
발작야간혈색뇨증(Paroxymal octurnalemoglobinuria, PNH)은 환자의 적혈구가 민감해져서 혈장의 정상 성분에 의한 용혈이 비정상적으로 증가하는 후천성 질병으로임상 경과는 가벼운 것부터 심각해 생명을 위협하는 상태까지 다양합니다.
또한 증상 발현도 다양하게 나타나지만 전형적으로 용혈빈혈, 조혈결핍, 정맥혈전으로 인한 증상이 나타나며, 특히 용혈빈혈로 인한 야간이나아침에 발생하는 혈색소뇨증이 특징입니다. 그러나 혈관 내 용혈의 분명한 증거 없이 원인불명의 빈혈로나타나기도 합니다.
PNH는 적혈구 막단백 성분인GPI 고정단백질(glycosylphosphatidylinsitol-anchored protein,GPI-AP) 생성에 관여하는 X염색체에 위치한 포스파티다이리노시톨 글리칸 클래스 A(phosphatidylinositol glycan class-A, PIG-A) 유전자의 돌연변이에 의한 질병이며, 유세포 분석 방법을 통해 CD55, CD59 등과 같은 GPI-AP의 결핍을 확인해 진단합니다.
자연적으로 치료될 때도 있고, 심한 임상 경과를 나타내지 않으므로대부분 증상 호전에 중점을 둔 보존적 치료를 시행할 수 있습니다. 그러나 골수 형성부전이나 혈전증이있을 때는 예후가 좋지 않은 심한 질병 경과를 보일 수 있으므로 조혈모세포이식을 고려해야 합니다.
발작야간혈색뇨증(발작성야간혈색소뇨증)과 재생불량빈혈, 골수형성이상증후군은 병태생리학적으로 밀접한 연관성을가지고 있는 것으로 알려져 있는데, 임상적으로 보면 재생불량빈혈 장기 생존자의 15~30%에서 발작야간혈색뇨증이 발생하며, 발작야간혈색뇨증 환자의적어도 30%에서 재생불량빈혈로 진행합니다. 드물게는 골수경화증이나백혈병 환자에게서 발작야간혈색뇨증이 발생하기도 합니다.
발생률에 대한 정확한 자료는 없는 상태이나, 재생불량빈혈의 10~20%로 더 드물게 발생하는 것으로 추정되는 질병입니다. 성별에따른 발생률의 차이는 없으며, 어느 연령에서나 발생할 수 있는데, 성인에게더 잘 발생하는 것으로 알려져 있습니다.
원인
1980년대 후반부터 분자생물학의 발전으로 PNH는 GPI-AP의 생성에 관여하는 X염색체에 위치한 PIG-A 유전자의 후천적인 체성 돌연변이에 의한조혈모세포의 클론성 질병인 것으로 밝혀졌습니다.
유전자 돌연변이에 의해 GPI-AP가 결핍된 세포는 적혈구 막에서보체방어단백의 결핍을 초래하고 결국 보체의 활성을 막지 못해 혈관 내 용혈을 일으키게 되며 이것이 PNH의임상증상 발현과 연관이 있을 것으로 추정됩니다.
이러한 막단백성분들 중 보체에 의한 세포의 용혈에 가장 크게 관여하는 단백질은 막용해억제자(membrane inhibitor of reactive lysis, MIRL)인 CD59, 붕괴촉진인자(decay accelerating factor,DAF)인 CD55 등입니다. 현재까지 발작야간혈색뇨증환자의 혈액세포에서 약 20개의 단백질이 결여돼 있음이 알려져 있고,돌연변이의 특징에 따른 임상 양상의 차이는 없는 것으로 알려져 있습니다.
증상
PNH는 용혈빈혈, 조혈결핍, 정맥혈전으로 인한 증상들이 나타나며, 특히 수면시에 혈색소뇨증을보이는 것이 특징입니다. 대부분 재생불량빈혈 증세와 유사하게 창백하고,열이 나고, 출혈증상을 보입니다.
1）용혈빈혈
-창백, 피로, 운동시 호흡곤란
-혈색뇨증(검은 콜라색의 소변)
-헤모시데린뇨증
-혈색소혈증
-황달
-망상적혈구수 증가, 혈청 LDH 증가
2）정맥혈전증 : 주로 간정맥, 복부정맥, 뇌정맥, 피하정맥을 침범합니다.
-간정맥 혈전증 때는 황달, 복부통증, 간비대, 복수 증상을 나타내는 버드-키아리증후군을 초래합니다. 서서히 진행해 간부전을 초래하거나 아주심할 때는 생명을 위협할 수 있습니다.
-복부정맥 혈전증 때는 1일~6일 지속되는 복부통증이나타나며 심하면 장경색을 초래할 수 있습니다.
-뇌정맥 혈전증 때는 가볍거나 심한 두통이 나타날 수 있고, 유두부종이나 가성뇌종양을 초래할수 있습니다.
-피하정맥 침범 때는 피부가 붓고, 통증이 있으며, 빨간뾰루지(구진) 증상이 피부의 넓은 영역에 나타납니다. 이는 피부괴사를 초래해 피부이식이 필요할 수 있습니다.
-정맥혈전증은 유럽 태생 환자들에게는 흔한 합병증이지만, 아시아 환자에게는 흔하지 않는것으로 알려져 있습니다.
3）조혈결핍
-흔히 빈혈이 나타납니다. 때로는 호중성백혈구감소, 혈소판 감소를 동반하기도 해 재생불량빈혈과 유사한 저형성 골수 소견을 보입니다.
전형적(classic)인 것과 저형성(hypoplastic)발작야간혈색뇨증으로 분류할 수 있는데 이들 분류에 따라 다른 임상증상을 보입니다.
① 전형적 발작야간혈색뇨증
-경도~중등도의 세포결핍과 정상 또는 과세포성 골수
-상승된 망상적혈구수
-상승된 LDH
-직접항글로불린 음성 용혈빈혈
-헤모글로빈뇨증
-상대적으로 많은 PNH 과립구분획(>30%)
② 저형성 발작야간혈색뇨증
-재생불량빈혈이나 저형성골수형성이상증후군과 유사한 양상을 보임
-중등도~중증의 세포결핍과 저세포성골수(<25%)
-감소된 교정 망상적혈구 수치
-정상 LDH 수치
-상대적으로 작은 PNH 과립구분획(<20%)
진단
전통적으로 진단을 위해 설탕용혈검사(sucrose hemolysistest)와 산성화혈청검사(acidified-serum test, Ham test)가 시행돼왔으나 이들 검사는 선별검사로서 민감도가 떨어집니다. 확진을 위해 최근 유세포분석을 이용해 CD55나 CD59와 같은 보체방어단백을 측정하는 것이 보편화됐습니다.
CD55,CD59에 대한 말초혈액 유세포분석 : 혈액 내 적혈구와 호중성백혈구의 CD55와 CD59에 대한 항체를 사용해 PNH를 진단합니다.
기타 검사 : 질병의 분류 및 치료방법 결정 등을 위해 다음과 같은 검사를 추가로 시행합니다.
· 혈액검사: 혈구수 측정(CBC),혈청 LDH, 망상적혈구수, 합토글로빈(haptoglobin)
· 말초혈액도말검사, 골수검사
· 소변검사
· 초음파나 방사선 검사: 혈전증이 의심될 때 시행
치료
자연적으로 치료되기도 하고, 심한 임상 경과를 나타내지 않으므로대부분 증상 호전에 중점을 둔 보존적 치료를 시행할 수 있습니다. 그러나 저형성 발작야간혈색뇨증 환자나생명을 위협하는 재발 혈전형성 환자들은 조혈모세포이식을 고려해야 합니다.
1）전형적발작야간혈색뇨증의 치료
-스테로이드(프레드니손) 투여: 증등도 용량(20~40mg/dor 03.~0.6mg/kg/d)을 격일로 투여함으로써 용혈의 속도를 경감시킵니다.
-엽산 보충: 빈혈이나타나기 때문에 모든 환자들에게 엽산을 보충해 주어야 합니다.
-수혈: 혈색소 수치를높일 뿐 아니라 지속되는 혈뇨 발작 때 골수의 적혈구 생산을 억제하는 효과가 있습니다. 세척 적혈구를수혈함으로써 용혈의 악화를 방지할 수 있습니다.
-철결핍은 흔하지만 용혈의 악화가 흔히 철분 투여 후 나타납니다. 프레드니손(1일 60mg)의투여나 수혈을 통한 골수억제로 이러한 현상을 최소화할 수 있습니다.
-안드로겐(halotestinor danazol)치료로 혈색소 수치가 상승하는 경우가 간혹 있습니다.
-급성혈전, 특히버드-키아리증후군과 대뇌혈전은 혈전용해제로 치료합니다. 헤파린과쿠마딘을 투여하는데, 혈소판 감소증이 대부분 동반돼 출혈의 위험이 높으므로 약 용량의 세심한 관찰이필요합니다.
２）저형성 발작야간혈색뇨증의 치료
골수 형성부전 치료에 항가슴샘세포(항흉선세포) 글로불린(antithymocyte globulin, ATG)을 흔히사용하며, 반응률은 50% 이상입니다. 골수 저형성이나 혈전증이 있는 환자는 예후가 좋지 않으므로 조직형 적합 공여자가 있다면 질병 초기에 조혈모세포이식을고려해야 합니다.
３）예후
환자의 30% 정도에서 재생불량빈혈로 진행하며, 새로 진단된 재생불량빈혈 환자의 약 2/3에서 발작야간혈뇨 클론을가지고 있습니다. 진단 당시 심한 세포결핍이나 골수형성이상증후군이나 백혈병으로의 발현, 노인, 혈소판감소가 있는 경우에 예후는 좋지 않습니다. 사망은 주로 재생불량빈혈이나 혈전 합병증에 의해 일어나고, 예상되는생존율은 5년 80%, 10년 60%, 20년 28%입니다.
