마르판 증후군

마르판 증후군은 신체 내 세포 간의 물질로서 조직에 형태와 힘을 주는 결합 조직에 결함이 생겨 나타나는유전병입니다. 결합 조직은 신체 전반에서 발견되고, 마르판증후군 환자는 여러 기관계에 영향을 미칠 수 있습니다. 심혈관계, 골격계, 안과 체계가 가장 자주 영향을 받습니다.

주요 증상으로는 팔과 다리 장골의 과성장, 척추만곡, 가슴의 함몰 또는 돌출, 수정체 편위, 근시, 심장으로부터 멀리 혈액을 운반하는 대동맥의 확장과 변성, 승모판 탈출증과 대동맥판 역류와 승모판 역류가 있습니다. 마르판증후군의 특정 증상과 심각성은 사례마다 매우 다양합니다. 마르판 증후군은 상염색체 우성으로 유전됩니다. 피브릴린(fibrillin-1, FBN1) 유전자의 결함 또는 중복은마르판 증후군에 따른 질병과 관련이 있습니다.

마르판 증후군은 남성과 여성에게 똑같이 영향을 미치고, 인종적차이 없이 전 세계적으로 나타납니다. 발병률은 일반 인구 5000~1만명 중에 1명꼴로 추정합니다. 마르판 증후군의 증세가 경미한경우에는 진단하는 것이 어렵기 때문에, 이 병은 실제보다 더 적게 알려진 것으로 추정됩니다. 그러므로 실제 발병률을 확정하기는 어렵습니다.

마르판 증후군은 피브릴린(fibrillin 1, FBN1) 유전자의결손이나 중복과 관련돼 있습니다. 마르판 증후군의 대략 25~30%는우발적인 유전적 변화(새로운 돌연변이)의 결과로 발생한 돌연변이가원인입니다.

마르판 증후군은 병을 가진 한 명의 부모로부터 상염색체 우성형질로 유전되는 병입니다. 부모 중 한 명이 환자라면 성별에 관계 없이 아이들에게 마르판 증후군이 유전될 확률은 50%입니다. 이 유전자 돌연변이를 가진 모든 사람에게 마르판 증후군의증상이 나타나는 것은 아닙니다.

연구자들은 염색체 15번 장완(q)15q21.1에 위치하는 FBN1 유전자의 돌연변이 때문에 마르판 증후군의 대부분이 생긴다고(95% 정도) 확정했습니다. FBN1유전자는 피브릴린(fibrillin-1)으로 알려진 단백질의 생산을 지시합니다.

피브릴린은 몸 전체 세포외 기질의 한 부분으로, 세포를 둘러싸고지지하는 복합 물질인 섬유 같은 구조인 미세원섬유 성분으로 이루어져 있습니다. 연구자들은 피브릴린이결합 조직에 특히 탄력성과 유연성과 힘을 주는 데 있어서 필수적인 역할을 한다고 믿고 있습니다.

마르판 증후군 타입 II는 염색체 3번의 단완(p) 3p22에 위치하는 TGF 베타 수용체 2(TGFBR 2) 유전자의 돌연변이와 관련돼있습니다. 이 유전자가 부호화한 단백질은 전환성장인자(transforminggrowth factor) 베타(TGFbata)라 불리는 분자를 위해 세포 표면(수용체)에 결합 부위를 제공합니다.TGF 베타는 세포의 형태를 지시합니다. TGF 베타 수용체의 돌연변이는 TGF 베타 활성과 세포 형태를 바꿉니다.

*상염색체우성유전병

상염색체 우성유전병은 양쪽 부모로부터 각각 물려받은 1쌍의 유전자중 어느 한쪽이라도 질병 유전자를 포함하고 있으면 그 유전자가 정상 유전자에 대해 우세하게 작용해 질병이 나타나게 됩니다. 남녀 모두에게 같은 빈도로 발생하며, 부모 중 한쪽만 정상일 경우다음 세대에 유전될 확률은 50%입니다.

*염색체

인간의 세포 핵 안에는 개인의 유전 정보를 가지고 있는 46개의염색체가 있습니다. 이 46개의 염색체는 22쌍의 상염색체와 1쌍의 성염색체로 구성됩니다. 성염색체의 경우 남성은 X와 Y염색체, 여성은 X와 X염색체로이루어져 있습니다. 각각의 염색체는 ‘p’라고 불리는 짧은팔(단완)과 ‘q’라고불리는 긴 팔(장완)로 구성돼 있습니다.

염색체를 염색하게 되면 띠 모양의 염색대(band)가 관찰되는데, 각각의 염색대(band)에는 번호가 매겨져 있습니다. 예를 들면, 마르판 증후군의 대표적인 원인 유전자인 피브릴린의 염색체상의 위치는 15q21.1로 표시되는데, 이는 유전자가 15번 염색체의 장완 21.1염색대에 위치한다는 것을 의미합니다.

⦁일반적인증상

마르판 증후군의 특정 증상은 환자마다 매우 다양합니다. 일부환자는 경미하거나 격리된 증상이 발생합니다. 또 어떤 환자는 심각한 합병증이 나타나기도 합니다. 대부분 마르판 증후군은 환자의 나이가 들어감에 따라 뚜렷하게 나타납니다.

일부 유아에서는, 마르판 증후군이 빠르게 여러 기관계에 영향을미쳐 유아기 동안에 심각하고 급히 진행되는 합병증을 일으킬 수 있습니다. 마르판 증후군은 심장, 혈관, 골격, 눈, 신경과 허파를 포함한 몸의 많은 부분에 잠재적으로 영향을 미칠 수 있습니다.

1.비정상적인 체형

마르판 증후군을 가진 환자는 장골의 과도한 발육 때문에 비정상적으로 마른 체격과 불균형적으로 길고 가느다란팔과 다리(거미다리증: dolichostenomelia) 같은독특한 신체 증상이 생깁니다. 게다가 보통 환자는 길고 가느다란 손가락(거미가락증: arachnodactyly)을 가집니다. 마르판 증후군을 가진 사람들은 대개 키가 매우 크고 말랐습니다. 그들은근력이 약하고 피부 밑에 지방이 거의 없습니다.

2.가슴뼈 기형

안쪽으로 움푹한 가슴(오목가슴:pectus excavatum)이 되거나 밖으로 밀려난 가슴(새가슴: pectus carnitum)이 돼 결과적으로 복장뼈(흉골: sternum)를 밀 수 있는 갈비뼈의 과도한 발육을 포함한 다양한 골격 기형이 생겨 마르판 증후군 환자에게영향을 미칩니다.

3.관절변형

추가적 증상으로 이상하게 헐겁거나 구부리기 쉬운 관절(관절 과운동), 평발, 영구적으로 굽거나 고정돼,펴거나 똑바로 하지 못하는 손가락(손가락굽증: camptodactyly)을가지고, 팔꿈치 펴기에 어려움이 생깁니다. 환자 중 일부의관절은 병의 영향을 받지 않을 수 있고 단단하고 뻣뻣해질 수 있습니다. 일부 환자는 짓무름(erosion) 증상을 가진 이상하게 깊은 절구(acetabulum)를가집니다.

이 절구는 다리 장골의 끝에 이어지는 엉덩이뼈(hpibone)의바닥 가까이에 있는 컵 모양의 구멍입니다. 많은 마르판 증후군 환자는 경미하거나 심각한 진행성 척추구부러짐(척주옆굽음증: scoliosis)과 같은 척추 이상이생깁니다. 척주옆굽음증은 일부 사례에서는 통증과 관련이 있을 수 있습니다. 아동기의 골격 이상은 성장하는 동안에 더 증상이 심해질 수 있습니다.

4.얼굴기형

마르판 증후군을 가진 환자는 긴머리증(dolichocephaly), 안구함몰(enophthalmos), 작은턱증, 아래턱후퇴증(retrognathia), 광대뼈형성저하증(malar hypoplasia), 이상하게아래로 경사진 눈과 같은 몇 가지 뚜렷한 얼굴 특징을 가집니다. 또한 높은 아치형 입천장, 무언가를 물었을 때 위와 아래 치아가 똑바로 만나지 않는 부정교합이 나타날 수 있습니다.

5.심장질환

마르판 증후군을 가진 환자는 흔히 승모판 탈출증(mitral valveprolapse)으로 알려진 심장 결함과 같은 중대한 심장혈관 문제를 가질 수 있습니다. 승모판은좌심방과 좌심실 사이에 위치합니다. 승모판 탈출증은 승모판의 판 중 하나 또는 두 개가 부풀거나 좌심방내부의 뒤로 내려앉을 때 일어납니다.

이 경우 일부 환자는 좌심실로부터 좌심방 내부로 혈액이 새거나 뒤로 흐르게 될 수 있습니다. 어떤 경우에는 증상이 없을 수도 있고, 다른 사례에서는 승모판 탈출증이가슴 통증, 부정맥(arrhythmias), 피로, 현기증과 다른 증상과 징후를 일으킬 수 있습니다.

대동맥의 확장과 변성, 대동맥 내부와 외부 층 사이로 혈액이새어나오는 대동맥 박리, 대동맥판 역류(aorticregurgitation) 같은 증상도 나타납니다. 일부 환자는 폐동맥 확장증이 발달할수 있습니다. 만약 치료하지 않은 채 놔두면 잠재적인 마르판 증후군과 관련된 여러 가지 심장 이상으로대동맥의 파열과 울혈성 심장기능 상실과 같은 생명을 위협하는 합병증이 생길 수 있습니다.

6.눈의 이상

마르판 증후군 환자는 눈에 이상이 발생합니다. 특히 초기 아동기에나타날 수 있고 후천적으로 심한 근시가 될 수 있습니다. 환자의 약60%는 안구의 중심으로부터 멀리 있는 눈의 수정체 이동이 발생합니다(수정체 편위: ectopia lentis). 수정체 편위는 태어났을 때나 나중에 일어날 수 있고, 안정되게 상태가 지속되기도 하고 점차 나빠질 수도 있습니다.

추가적인 눈의 증상에는 편평한 각막, 저형성 홍채, 망막 박리가 있습니다. 마르판 증후군 환자는 백내장 또는 녹내장이조기에 생길 위험이 있습니다. 만약 치료하지 않은 채 놔두면 시력이 완전히 없어질 수 있습니다.

7.폐의 이상

마르판 증후군을 가진 환자는 폐의 끝 가까이에 여러 개의 기포 또는 주머니가 생길 수 있습니다. 이것은 자주 보이는 증상으로, 이유 없이 일어나는 자발적 기흉 때문에허파가 쉽게 약해질 수 있습니다. 일부 환자에게는 기흉이 재발할 수 있습니다.

8.뇌의 이상

일부 환자에게는 뇌경질막 확장(dural ectasis), 척수를둘러싼 낭의 확장이나 부풀어오름이 발생할 수 있습니다. 이 병은 보통 증상을 일으키지 않지만, 등 아래쪽 통증과 관련될 수 있습니다.

9.피부이상

환자는 또한 뚜렷한 원인 없이 피부의 주요 부위에 위축선(striaatrophicae)이 생길 수 있습니다.

10.소화기계 이상

일부 환자에게는 창자의 일부가 팽창되거나 복부 벽(배벽)의 약해진 부분을 통해 돌출돼 서혜부 탈장이 생길 수 있습니다.

⦁마르판증후군 타입 II

일부 연구자들이 마르판 증후군의 증상과 대단히 유사한 증상을 가진 환자 일부가 다른 유전자의 돌연변이를가진 것을 확인했습니다. 연구자들은 이 환자들을 마르판 증후군 타입II라고 구분했습니다. 또 다른 연구자들은 이들 환자가 전형적인 마르판 증후군과 유사하지만다른 질환을 가진 것으로 믿고 있습니다.

조기 진단을 해야 심혈관에 발생하는 문제들을 피할 수 있습니다. 원인이되는 유전자가 알려져 있음에도 불구하고, 마르판 증후군을 위한 보편적이고 특수한 진단법은 존재하지 않습니다. 진단은 상세한 환자 이력과 가계력, 철저한 임상 평가, 마르판 증후군과 관련된 주요 증상을 확인해 그에 따라 맞춘 전문 테스트에 기초하여 진단합니다.

가장 최근 진단 기준은 1996년에 발표됐습니다. Ghent 질병분류학에서, 증상은7개 몸 체계 이내에 평가됩니다. 마르판 증후군의 진단은2개 체계의 주요 증상(골격과 심장)과 3개 체계(피부)의 보조증상이 확인될 때 합니다. 분자 테스트는 마르판 증후군의 진단을 도울 수 있지만, 돌연변이만 확인하고 신체적 증상이 없다면 진단을 확증하기에는 충분하지 않습니다.

이 병의 진단을 위한 특정 진단 검사는 없습니다. 신체의 어느부위가 영향을 받았느냐에 따라 진단이 다양하기 때문에 철저한 전신적인 신체검사가 필요합니다. 특히 각전문분야 의사에 의한 심초음파, 세극등 검사(Slit-lamp eyeexamination), 골격 검사, 가계력 확인이 필요합니다. 마르판 증후군의 원인 유전자인 피브릴린 유전자의 돌연변이 여부는 혈액 검사를 통해서 알 수 있습니다.

⦁세극등검사

현미경을 통해 눈의 내부를 검사해 구조를 보는 것으로 환자는 턱과 이마를 기계에 붙이고 밝은 빛을 응시하고있으면 됩니다. 이 검사를 통해서 백내장, 녹내장 및 각막의이상을 발견할 수 있습니다.

피브릴린 돌연변이 스캐닝과 cDNA 염기서열 분석으로 돌연변이가대략 70~93% 정도 발견됩니다. 이를 통해 마르판 증후군타입 II의 유전자인 TGF 베타 수용체 2(TGFBR 2) 유전자의 돌연변이를 확인해 볼 수 있습니다.

 -마르판 증후군의 임상 진단의 확진(임상 기준의 진단, 가계력, FBN1 돌연변이 발견)

마르판 증후군은 환자마다 나타나는 특정 증상을 치료합니다. 치료를위해서는 전문 의료팀의 협동 노력이 필요합니다. 소아과 의사, 외과의사, 심장전문의, 치과전문의, 안과 의사, 정형외과 의사와 다른 건강관리 전문가가 체계적이고 포괄적으로환자의 치료 계획을 세웁니다.

심혈관계 증상을 악화시키지 않으려면 경쟁적이고 많이 부딪히는 심한 운동이나, 무거운 물건을 드는 것은 물론 심장에 무리가 가는 운동은 피하는 것이 좋습니다. 이런 활동의 제한으로 대동맥 확장 비율을 느리게 할 수 있습니다. 그러나적당히 움직이는 가벼운 운동은 마르판 증후군을 가진 사람에게 좋습니다. 규칙적으로 하는 이러한 운동은심장 박동(맥박)과 혈압을 낮춥니다.

프로프라놀롤(propranalol)과 아테놀롤(atenolol)과 같은 β-아드레날린(β-adrenergic) 차단제는 마르판 증후군으로 생기는 심혈관 문제를 치료하는 데 종종 사용됩니다. 두 약은 심장의 수축량과 빈도를 감소시키는 데 도움을 줘 대동맥 벽의 긴장을 감소시킬 수 있습니다.

베타-차단제는 일반적으로 거의 부작용이 없으며 심장 수술 시기를늦출 수도 있습니다. 투여량은 환자마다 필요에 따라 조정하고 치료 과정은 엄밀하게 확인해야 합니다. 일부 환자는 이 약을 복용하면 부작용이 올 수 있습니다. 천식을가진 사람은 이 약을 복용해서는 안 됩니다.

심장과 대동맥의 상태를 확인하기 위해 매년 심초음파 검사를 해야 합니다.만약 대동맥이 확장되거나 박리되거나 대동맥류를 가지면, 대동맥 수술이 필요하게 될 수도있습니다. 예방적 수술은 대동맥의 지름이 5cm에 이를 때, 확장의 비율이 1년에 1cm에도달할 때, 대동맥판을 통한 피의 역류가 심하거나 계속될 때 합니다.

수술은 또한 대동맥 또는 승모판의 누출 때문에도 필요할 수 있습니다. 대동맥판을교체(치환)할 수도 있습니다. 그러나 이 수술을 하면 피의 응고를 예방하는 약물을 평생 사용해야 합니다. 최근일부 의사는 판 보존 수술 방법을 많이 합니다. 판 보존 방법의 내구성을 평가하는 연구도 진행 중입니다. 심장 판막에 발생하는 문제들은 심혈관계 약물로 조절될 수도 있으나, 판막치환술이나성형술이 필요할 수도 있습니다. 이러한 수술의 성공률은 높은 편입니다.

심한 승모판 역류가 생긴 환자에게는 승모판 개선이나 치환 수술이 필요합니다. 마르판 증후군과 관계 있는 심혈관 문제로 심장 내막염과 같은 박테리아 감염이 반복됩니다. 심장판이 누출되면 박테리아에 더 감염되기 쉽습니다.

판 누출을 가진 환자에게는 치과 치료 또는 혈류에 박테리아의 오염이 예상되는 다른 시술을 하기 전에 항생제로먼저 치료하는 것을 추천해 왔는데, 미국 심장연합회(AHA)는최근에 이 추천을 철회했습니다. 그러나 마르판 증후군을 가진 사람과 다른 결합 조직 질환을 가진 사람들은다발성 심장판 누출이 생기기 때문에, 이런 환자들을 치료하고 있는 많은 의사들은 항생제 사용을 계속해서권유합니다.

근골격계 문제인 복장뼈(흉골)의변형과 척주옆굽음증(척추측만증)은 정형외과 의사의 관리가필요합니다. 고정기는 일부 환자의 척주옆굽음증에 사용되지만 효과가 없을 수도 있습니다. 10도 이상 휘어진 척주옆굽음증 환자는 수술을 해야 하지만, 어린아이들은에스트로겐과 같은 호르몬으로 성장을 빠르게 해 척추가 휘어지는 것을 어느 정도 막을 수 있습니다.

이 치료는 특히 여아에게 효과가 좋지만, 성적으로 빨리 성숙해사회적으로나 심리적으로 어려움을 겪을 수 있습니다. 복장뼈의 변형은 청소년기 이후에 수술로 교정해야합니다. 오목가슴은 미용적 이유로 또는 특별히 심한 경우에는 합병증을 피하기 위해 외과적 방법으로 교정할수 있습니다.

눈에 발생하는 문제는 어린 시절부터 주의 깊은 관리가 필요합니다. 눈에발생하는 문제에 적절히 대처하지 못하면 시력 저하나 장애가 올 수 있기 때문입니다. 망막 박리가 증가하면특별한 주의를 해야 합니다. 특히 눈의 외상이 생기지 않도록 보호해야 하므로 미식축구, 권투, 다이빙과 같이 머리 부분에 외상이 생길 수 있는 운동은 피하는것이 좋습니다.

수정체에 문제가 생기면 안경 또는 콘택트 랜즈로 함께 치료합니다. 느슨한랜즈를 가지거나 시력이 붕괴되고 전위된 렌즈를 가진 일부 환자는 수술이 필요할 수 있습니다. 망막이분리되면 수술로 재부착해 교정할 수 있습니다.

가족과 환자를 위해 유전 상담을 하는 것이 도움이 됩니다. 추가적인치료로는 증상의 완화를 목표로 하는 대증 요법과 각종 부작용과 합병증을 조절하고 완화시키는 지지 요법(supportivetherapy)을 시도할 수 있습니다.

*유전상담

유전 상담이란 유전병을 앓고 있는 환자와 가족에게 해당 유전병이 무엇인지,병의 증상과 경과 과정, 어떻게 유전되는지 등에 대한 정보를 제공하는 것입니다. 유전 상담을 통해 유전학 전문가는 병과 관련된 정확한 정보를 제공하고, 충분한이해를 바탕으로 환자와 가족들이 가장 적절한 대응과 결정을 내릴 수 있도록 돕습니다.

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