정의
크리-두-샤 증후군(5번 염색체 짧은 팔의 결손)은 5번염색체 단완의 다양한 크기의 결손(결실)에 의해 초래되는질환으로 1963년 르준(Lejeune) 등이 임상적, 세포유전학적 측면을 처음으로 기술했습니다. 출생아 1만5000~5만명당 1명꼴로태어나며, 후두결함으로 새된 단색성의 고양이 같은 울음소리를 내므로 고양이울음증후군(묘성증후군)으로도 불립니다.
주요 임상 양상은 고양이울음소리, 작은머리증, 넓은 콧등, 눈구석주름, 작은턱증, 비정상적 지문, 중증 정신운동지연과 정신지연입니다. 매우 흔하지는 않지만 심장, 신경,신장기형과, 이전부부속물(preauriculartag), 합지증, 요도밑열림증, 잠복고환증이있을 수 있습니다. 생후 첫 수년 후에는 생존기대율은 높고 이환율은 낮습니다. 사망률은 10% 정도이고, 사망의 75%는 생후 1개월 동안에,90%는 1년 내에 사망합니다.
5번 염색체에서 결손된 부위는5번 단완 전체로부터 5p15에 국한된 부위까지 다양하며5~40Mb의 크기가 있는 것으로 보고 되었습니다. 완전히 동의된 것은 아니지만 분자세포유전학적분석(FISH)에 의해서 5번 단완의 세포유전학적, 그리고 표현형 지도(map)가 어느 정도 밝혀져 있습니다.
유전자형-표현형 상관관계에 관한 연구에서 크리-두-샤 증후군의 임상적, 세포유전학적변이를 보였습니다. 결손의 특이적인 크기와 유형에 관련된 표현형적 아집단의 식별은 진단적, 예후적 의미가 있습니다.
특이적인 성장과 정신운동발달 도표가 확립되어 있습니다. SEMA5A(5p15-pter, SEMAF) 유전자와 CTNND2(5p15.2) 유전자는 결정적부위(critical regions)에 존재하며 뇌발달과 연관이 있을 것으로 보입니다. 이 유전자들의 결손이 크리-두-샤증후군에서 보이는 정신지연과 관련되어 있는 것으로 추정됩니다.
5p15.33에 위치하는hTERT 유전자는 이 증후군의 표현형 변화에 기여할 것으로 보입니다. 고양이 같은 울음소리에관한 결정적 부위는 정량중합효소연쇄반응을 이용하여 더욱 좁혀졌고 세 개의 후보유전자가 있습니다. 진단은전형적인 임상 증상에 의해 내려집니다.
핵형분석 및 의심스러운 경우 FISH(형광동소교잡법) 분석을 통해 확진할 수 있습니다. 크리-두-샤 증후군에 특별한 치료는 없지만 조기 재활과 교육적 중재는 예후를향상시키고 사회적 적응에 상당한 진전을 가져올 수 있습니다.
원인
분자세포유전학적 검사, 즉FISH(형광동소교잡법) 분석으로 5번 염색체단완의 세포유전학적, 그리고 표현형적 지도를 규정할 수 있게 되었습니다.
1) 세포유전학적 유형
85~90%는 새로 발생한(denovo) 결손이고 10~15%는 부모의 균형재배열에서 유래됩니다. 5번 염색체 단완(5p) 말단의 결손(terminal deletion)이 대부분이고, 일부 환자에게서 5p의 조직내결손(interstitial deletion), 새로발생한 전위(de novo translocation), 가족성 전위(familialtranslocation), 섞임증(mosaicism), 아버지의 역위에서 유래된 결손(1%) 등이 관찰됩니다. 염색체 상의 절단점 위치는 5p13에서 5p15.2이며 이 부위는 반복 염기서열을 많이 가지고있어서 불안정한 것으로 보인다.
2) 유전자형-표현형상관성
특정 ‘결정적 부위(criticalregion)’가 크리-두-샤 증후군의 특징적인임상 양상과 연관되며, 결실의 ‘크기’와 ‘유형’이 임상적 ‘중증도’와 상관성을 가지는 것으로 보고 되었습니다. 결실된 부위의 크기가 클수록 증상의 중증도는 더욱 심해집니다. 결실의유형으로는 ‘조직내결손’ ‘불균형전위’로 인한 5p 결실, ‘섞임증’ 등이 있습니다.
5번 염색체 단완이 결실된 모든 환자가 크리-두-샤 증후군의 임상 증상을 보이는 것은 아닙니다. 결손 부위가 ‘결정적 부위’를포함하지 않을 경우 크리-두-샤 증후군의 임상 양상을 보이지않는 것으로 알려져 있습니다. 특정 결손과 연관되어 표현형적 아형을 식별하는 것은 진단적, 예후적 가치를 지닙니다.
- ‘조직내결손’과작은 ‘말단결손’을 가진 환자에 대한 여러 연구에서 보고된두 가지 결정적 부위 및 이에 연관된 증상은 ⓐ 5p15.3: 전형적인 고양이울음(5p15.31)/ 언어지연(5p15.33-5p15.32) ⓑ 5p15.2: 얼굴이상형태증(5p15.2-p15.31) / 작은머리증 / 정신지연이 있습니다.
- 정신지연 연관부위:MR-Ⅰ, MR-Ⅱ, MR-Ⅲ
MR-Ⅰ: 크리-두-샤의 결정적 부위와 겹침. 중등도 정신지연.
MR-Ⅱ: MR-Ⅰ보다 근위부.더욱 가벼운 정신지연.
MR-Ⅲ : MR-Ⅱ보다 근위부. 거의 증상이 없음
- ‘불균형전위’로인한 5p 결실의 경우 연루된 다른 염색체의 부분적 세염색체성 상태에 있게 되므로 이로 인해 임상 증상에영향을 받습니다.
- 5p가 결실된 세포주와5p가 중복된 세포주가 동시에 존재하는 ‘섞임증’ 상태의경우, 크리-두-샤증후군 양상이 부분적인 5p 세염색체성의 표현형보다 우세하지만 중복 세포주의 존재가 결실 세포주에 보완적인작용을 하는 것으로 보입니다. 중복 세포주나 정상 세포주가 섞여서 존재할 경우 임상증상이 더욱 약해질수 있습니다.
3) 연관 유전자
5p15-pter에 위치하는 SEMA5A(SEMAF)유전자와 5p15.2에 위치하는 CTNND2 유전자가크리-두-샤 증후군의 일부 임상 증상과 연관이 있는 것으로보고되고 있습니다. 동물실험에서 SEMAF 유전자는 신경세포전구체와엑손의 이동에 관련되며, CTNND2 유전자는 조기 신경발달과정에서 발현되는 유전자로 이 부위가 결실된환자에서 정신지연과 연관된 것으로 보입니다.
최근 연구 결과 5p 단완말단부인 5p15.33에 위치하는 hTERT 유전자는 이 증후군의 다양한 표현형에기여하는 것으로 보입니다. 고양이울음에 관한 결정적 부위는 정량중합효소연쇄반응을 이용하여 더욱 좁혀졌고세 개의 후보유전자가 제시되었으며 현재 연구 중에 있습니다.
결손된 염색체는 연구 결과 거의 모든 경우(80~90%) 아버지로부터유래된 5번 염색체에서 결손을 보이는 것으로 나타났습니다. 한보고에 의하면 부계 혹은 모계의 각인 효과(imprinting effect)에 의한 표현형 차이는 없다고합니다.
4) 유전학적 상담
가족 내에서 새로 발생한 경우 재발률은 무시할 만큼 낮고 대부분의 환자가 이러한 경우에 해당됩니다. 비록 현재까지 가족 내에서 재발된 증례보고가 없지만, 부모 중 한명이 생식샘 섞임증(gonadal mosaicism)일 가능성을 완전히 배제할 수는 없습니다.
가족성 균형전위를 가지는 경우에는 재발률이 높아집니다. 이러한가족에서 5p 결실을 가지는 불균형 재배열의 자손이 생길 위험성은8.7~18.8%로 다양하게 보고되어 있습니다. 남녀 보인자에 대한 위험성은 비슷합니다. 부모가 5p와 연관된 균형재배열의 보인자의 경우 산전 염색체 검사가필요합니다.
증상
1) 출생 시 증상
저체중(2614g)․작은머리증․둥근 얼굴(달모양)․긴 콧등․두눈먼거리증․눈구석주름․아래로 처진 눈꺼풀틈새․아래로 향한 입가․처진 귀․작은 턱증․비정상적인 지문․특징적인 고양이울음․질식․청색증 위기․빠는 힘의 부족․근육긴장저하증․사시․생후 첫 1년 동안 고양이울음이 점점 사라지고 발달지연 및 정신운동지연이 뚜렷해지기 시작합니다.
흔하지는 않은 증상:
심장기형(⅓)․신경기형․신장기형․이전부부속물․합지증․요도밑열림증․잠복고환증․생후 첫 1년간의 반복적인 호흡기감염․장염
2) 특징적 고양이울음
작고 좁으며, 다이아몬드 모양인 후두 이상과 축 늘어지고 작고긴장이 저하된 후두개 이상에 기인하는 것으로 보입니다. 또한 신경적,구조적, 기능적 변화가 원인인 것으로 추정됩니다. 두개기저부이상으로 보아 태생기 발달 과정 동안 뇌(마름뇌)와 후두의기형이 있을 가능성이 있습니다.
3) 특이적 성장 도표
산전 그리고 산후 성장지연이 있음이 다기관 연구에서 확인되었습니다. 전연령에 걸쳐서 정중 두위는 200분위수(percentile) 이하이고체중은 500분위수 이하입니다. 키는 출생부터 2세까지는 남녀 모두 체중보다는 덜 영향을 받습니다. 이러한 경향은특히 남성이 후기 인생까지 지속됩니다. 저체중은 생후 첫 1년간흔히 나타나는 수유 및 음식섭취 곤란과 위식도 역류를 일으키는 것으로 보입니다.
4) 나이가 듦에 따라 나타나는 증상
얼굴이 길고 좁아짐, 안와상연이 뚜렷해짐, 짧은 인중, 아랫입술이 두꺼워짐,치아 부정교합(개방교합), 수평적 경향을 띠는눈꺼풀틈새, 외사시, 작은 손발, 작은머리증이 더욱 뚜렷해짐. 근시,백내장, 동공 확장 근육의 결함으로 인해 동공이 메타콜린에 과민성을 보이고 동공확대제에저항성을 가짐.
5) 척주측만증, 편평발, 내반족, 샅굴탈장(서혜부탈장), 배곧은근분리
6) 기타
- 성 발달: 일반적으로남녀 모두 정상발달을 보입니다.
- 나이가 듦에 따라 근육긴장저하증이 과다근육긴장증으로 대치됩니다.
- 경련성 위기는 모든 연령에게 드뭅니다.
- 뇌위축: 다리뇌, 소뇌, 중간소뇌다리, 소뇌백질
- 대사 이상: 뇌발달에 관여하는 신경전달물질에 중요한 퓨린계 뉴클레오티드 생성 결함.
- 발달계수: 모든환자에서 중증 정신운동지연 및 정신지연이 관찰된다. 가정에서 양육된,조기 교육프로그램을 받은 환자의 경우 더 나은 예후를 보입니다. 언어발달이 특히 느립니다. 중증 발달지연을 보이기는 하지만 소아기에 많은 기술을 습득하고 계속해서 배울 수 있습니다. 보고된 정신운동발달도표는 다음과 같습니다.
- 목가누기(1세) / 앉기(2세) / 걷기(4세)
- 50%는 3세에혼자 걸을 수 있었고 모든 환자가 나중에 걷기를 배움.
-언어적 측면: 25%는 4.5세에, 50%는 5.5세에, 거의 모든 환자가 10세 이전에 짧은 문장을 구사하게 됨.
- 50%의 환자는 3.5세에숟가락을 사용했고 5세에 혼자 옷을 입을 수 있게 됨.
- 중증정신지연: 지능지수(IQ)가 영아기에 50 미만, 성인기에 20 미만입니다.
- 행동계수: 환자들은대개가 상냥하고 애정 어린 성격을 갖고 있습니다. 과다활동이 50%에서나타나고 때로는 공격적 성향과 함께 나타나지만 적절한 교육으로 완화될 수 있습니다. 환자 27명의 행동계수를 연구한 보고에 의하면 자해, 상동증(자동반복증), 소리 과민성, 둔하고사물에 대한 강박적 애착을 보였습니다. 과다활동과 주의산만성은 프라더-윌리증후군과 Smith-Magenis syndrome에 비교했을 때 크리-두-샤 증후군에 특이적인 것으로 보입니다.
진단
1) 임상 증상
1차적으로 특징적인 임상 양상,즉 얼굴 이상형태증, 가로 모양 손금, 근육긴장저하증과기묘한 고양이울음으로 진단할 수 있습니다.
2) 염색체 검사
가장 먼저 시행할 검사로서 5번 염색체 단완의 결손을 확인하여확진을 할 수 있습니다.
3) FISH 검사
임상적으로 크리-두-샤증후군이 의심되나 핵형이 정상일 경우 FISH 검사를 시행합니다. 결실된부위가 작은 말단결손이나 조직내결손, 섞임증, 혹은 잠적(cryptic) 염색체 재배열인 경우 전통적인 염색체 분석으로는 5p 결실을발견할 수 없는 경우가 있기 때문에 5p15의 결정적 부위에 대한 분자유전학적 분석이 필요합니다.
치료
뇌손상은 태아 발생기 초기에 일어나므로 크리-두-샤 증후군에 특별한 치료는 없습니다. 재활 프로그램은 가능한 한 빨리시작해야 하고 가족과도 밀접한 협력을 해야 합니다. 신생아 시기에 모유 수유가 가능하며 빨고 삼키기곤란한 신생아는 물리치료를 첫 1주일 내에 시작해야 합니다. 후두와후두개의 기형으로 기관내삽관이 어려워져 마취 시 문제가 발생할 수 있음을 알려야 합니다.
정신운동 지연과 언어 지연과 같은 신경학적 문제가 있는 경우 빠른 재활치료(물리치료, 언어치료 등)가권장됩니다. 조기의 집중적인 특수교육으로 사회적, 정신운동발달을 5~6세의 정상 소아 수준으로 향상시킬 수 있다는 보고가 있습니다.
일부 환자에게 감각신경난청과 언어지연이 보고되었으므로 모든 크리-두-샤 증후군 환자는 반드시 청력검사를 해야 합니다. 사회적 적응을 향상시키는데 있어서 훈육과 재활치료는 똑같이 중요합니다.
