정의
오르니틴 카르바밀 전달효소 결핍증(OTC 결핍증)은 X-연관 우성으로 유전되는 유전성 요소회로계 대사 이상으로 발생하는질병입니다. 남아에게서 증상이 심합니다. 신생아형과 지발형이있습니다. 신생아형은 수유 시작 후 3~7일에 구토, 보챔, 의식 소실, 경련등의 증상과 고암모니아혈증을 보입니다. 지발형에서는 영아기 이후에 간헐적인 의식변화, 운동실조, 발달 지연, 경련등이 동반됩니다.
OTC 결핍증의 진단은 혈액의 암모니아 상승, 아미노산 분석상 글루타민․글루타민산․알라닌 등 상승, 시트룰린감소, 소변에서의 오르토산 다량 배출 등으로 의심해 유전자 분석으로 확진할 수 있습니다. 치료는 급성기에 혈액 투석으로 암모니아 중독 증상을 경감시킵니다. 장기적으로는저단백식이, 암모니아 생성 전구물질을 배설시키는 약제를 복용합니다. 간이식이 성공적이라면 질병이 완치될 수 있습니다.
원인
OTC 결핍증은 오르니틴 카르바밀 전달효소(OTC)의 결핍에 의해 발생합니다. 요소 회로 이상 가운데 가장 흔하게발생하며, 1만 4000명의 생존 출생아 가운데 한 명의빈도로 발생합니다. 요소 회로 이상 가운데에서 유일하게 X-연관우성 유전을 합니다. 유전자는 X 염색체의 짧은 팔(Xp2.1)에 위치합니다.
이 유전자의 돌연변이에 의해 OTC 결핍이 발생됩니다. 요소 회로에서 카르바밀인산과 오르니틴의 결합을 촉매해 시트룰린을 형성하는 데 관여하는 효소인 오르니틴 카르바밀의결핍에 의해 고암모니아혈증과 이와 관련된 다양한 신경학적 증상을 초래합니다.
증상
전형적인 OTC 결핍증의 경우 반접합 성염색체 남아가 신생아기또는 조기 영아기에 기면, 구토, 혼수, 심한 암모니아혈증과 글리신혈증가 관찰되며 사망합니다. 지발형 OTC 결핍증은 신생아기 또는 조기 영아기를 지나 다양한 시기에 간헐적이면서 가벼운 신경학적 증상을 나타내는경우를 말합니다. 이형접합 성염색체 여성 보인자는 무작위성염색체 불활성화에 의해 어떤(정상 또는 돌연변이) 대립 유전자가 활성 X 염색체에 표현되느냐에 따라 양상이 달라집니다.
이형접합 성염색체 여성 보인자의 약 10%에서 과도한 단백 섭취나감염증 발생 등과 같은 요인이 있을 때 기면, 운동실조, 진행성뇌증, 발달장애 등 심한 신경학적 증상이 관찰됩니다. 그러나변이 양상이 다양해 임상증상 역시 반접합 성염색체 남자나 여성보인자 모두에게서 다양하게 나타납니다. 최근남아에게서 부분 효소 결핍으로 인해 증상이 가볍고 늦게 발현한 사례들이 보고됐습니다.
영아기에는 모유 식이에서 이유식으로 이행하거나 생우유로 바꿀 때, 소아나성인에게는 고단백 식이나 감염․스트레스․외상과 관련돼각각 증상이 발현되는 경우가 많습니다. 진단 전에는 많은 환자가 고기 섭취를 싫어하고 저단백 식이나채식을 주로 하는 경향이 있습니다. 그러나 증상 자체가 특이하지 않거나 가벼운 경우 단백 섭취를 끊거나정맥 내 포도당 주입으로 증상이 소실돼 진단이 놓쳐지거나 지연되는 경우가 흔합니다.
진단
뚜렷한 감염의 원인 없이 패혈증 소견을 나타내는 신생아, 어느연령에서든지 설명할 수 없는 간헐적인 구토와 신경학적 이상, 운동실조 등을 나타내는 경우 대사질환의가능성을 염두에 두고 혈장 아미노산을 검사해야 합니다.
고암모니아혈증이 가장 두드러진 대사 이상입니다. 보통 700umol/L(1000ug/dL) 이상이며,250umol/L(400ug/dL) 이상이면 혼수상태가 되고 동공이 확장돼 고정됩니다. 고암모니아혈증을나타내는 질병으로는 요소회로장애 외에 유기산혈증, 리신뇨성 단백질불내증, 고암모니아혈증-고오르니틴혈증-인간시트룰린혈증증후군(HHH 증후군) 등이 있습니다. 이 질병은 혈장 아미노산 분석과 소변 유기산 분석 시행으로 감별해야 합니다.
증상이 있을 때 검사해야 정확한 결과를 얻을 수 있다는 것을 반드시 기억해야 합니다. 정상 신생아에게서 나타나는 암모니아농도는 50umol/L 이하이며, 100 umol/L 이상으로는 상승하지 않습니다. 그러나 채혈 방법이나운동에 의해 150umol/L 이상으로 상승할 수 있어 임상증상과 검사소견이 맞지 않은 때에는 반복검사를하거나 글루타민이 상승된 것을 확인해야 합니다.
고암모니혈증과 함께 혈장 아미노산 분석에서 시트룰린의 감소와 고암모니아혈증에 따른 이차적인 현상으로 글루타민, 아스파르트산염, 알라닌의 가벼운 증가를 보이고 소변 유기산 분석에서오로트산이 현저하게 증가된 경우 OTC 결핍증으로 진단할 수 있습니다.
고암모니아혈증에 의해 호흡중추가 자극돼 호흡성 알칼로시스를 나타내며 대사성 산증이 없는 것이 유기산 혈증과감별하는 데 도움을 줍니다. 확진은 간 생검에서 OTC의활성도를 측정하는 것입니다.
조기에 발현하고 증상이 심한 남아의 경우 정상 활성도의 1% 미만으로감소돼 진단적 가치가 있지만 늦게 발현하고 증상이 가벼운 여아는 돌연변이 대립 유전자가 있는 X 염색체의활성화 정도에 따라 간 조직도 다양한 OTC 활성도(정상 10~40%)를 나타내 진단이 모호한 때가 많습니다. OTC 유전자의 DNA 분석으로는 70%에서 돌연변이를 확인할 수 있습니다.
◇ 보인자 진단 : 알로푸리놀을 투여한 뒤 소변 내 오로트산의 배설이 증가를 보는 간접적인 방법이 보인자 진단의 가장 예민하고안전하고 민감한 방법으로 알려져 있습니다. 그러나 이로써 검출하지 못한 사례도 보고돼 있습니다. 산전 진단은 태아의 간 생검으로 효소 분석을 하는 것이지만 유산 위험이 있어 융모막세포나 양막세포를 이용해 DNA 분석을 합니다.
치료
◇ 급성기 치료
OTC 결핍에 의한 신생아기의 증상이 심한 고암모니아혈증의 경우혈액 투석 및 복막 투석을 하고 안식향산나트륨(벤조산 나트륨), 페닐아세트산(0.25g/kg)과 아르지닌(2mL/kg 10% 용액) 주사로 암모니아를 낮추는 적극적인 치료를 합니다. 대부분의 환아가투석이 필요하며, 때로 체외막형산소섭취(ECMO) 등을 하기도합니다.
급성기 이후에는 저단백 고탄수화물식(탄수화물 섭취량 1.0~1.5g/kg/일)을 하는 저단백식이의 경우 대개 0.5~1g/kg/일이 필요합니다. 출생 후 첫 6개월까지는 성장에 필요한 단백질 양은 많아지지만 요소 회로를 통해 배설되는 양은 상대적으로 적어져 2g/kg/일까지 증량할 수 있습니다. 필수 아미노산인 아르지닌(200-400mg/kg/일)의 보충이 필요하며, 시트룰린을 대신 사용할 수 있습니다.
고암모니아혈증 개선을 위해 안식향산나트륨과 페닐아세트산 또는 페닐뷰티르산을 경구 투여해 암모니아 수치를 200mg/dL 이하가 되게 합니다. 암모니아는 신장을 통해 거의배설되지 않지만 안식향산나트륨 투여에 의한 마뇨산(히푸르산)의요중 배설과 페닐아세트산 투여에 의한 페닐아세틸 글루타민의 요중 배설이 증가돼 효과적인 치료가 이뤄집니다. 페닐뷰티르산의경우 몰당 2몰의 암모니아가 제거돼 암모니아 1몰만이 제거되는안식향산나트륨보다 효과적이지만 맛이 좋지 않아 순응도가 떨어질 수 있습니다.
치료에 대한 효과를 판정하는 데 혈장 글루타민 수치가 가장 좋은 척도입니다. 치료가 잘 되지 않는 경우 글루타민이 암모니아보다 먼저 상승합니다. 글루타민수치를 정상범위(1000umol/L 이상)로 조절하는 것이중요합니다. 감염이 있는 경우 단백질 섭취를 줄이고 열이 있으면 고용량을 사용할 때 간독성이 있는 아세트아미노펜보다이부프로펜의 사용이 추천됩니다. 구토방지제(진토제)의 사용은 고암모니아혈증이 감춰질 수 있기 때문에 주의해야 합니다.
간 이식이 효과적인 치료법입니다. 신생아기에 발생해 증상이 심하면거의 대부분 사망하고, 생존해도 심각한 신경학적 후유증을 남깁니다. 후기발현형의 경우도 사망할 수 있습니다. 신생아형보다는 가볍지만 지속적이고 반복적인 고암모니아혈증에 의한뇌 손상으로 가볍거나 중등도의 지능발달 지연을 보입니다. 그러나 철저한 식이요법, 약물투여, 관리로 고암모니아혈증의 빈도가 감소되고 환아의 지적 능력이안정됐다는 보고가 있습니다.
