정의
중추신경계 백질의 수초 형성 이상으로 여러 신경학적 증상을 나타내는 매우 희귀한 수단친화성 백질이영양증(sudanophilic leukodystrophy)입니다. 유병률(어떤 시점에 일정한 지역에서 나타나는 그 지역 인구에 대한 환자 수의 비율)은 40만분의 1 정도로 추정됩니다.1885년에 펠리제우스(pelizaeus)가 X 염색체의존으로 유전되며 진행성 대뇌 양측마비(cerebral diplegia)가 있는 한 가족을 보고했습니다.
이 예들은 병의 초기에 나타나는 안진(안구의 불수의적인 전후·상하·회전 운동), 운동실조, 강직, 후천적 소두증을 특징으로 합니다. 1910년 메르츠바흐(merzbacher)는 이 가족 중 6명의 환자를 더 추가해서 발표했고 회돌기교세포(oligodendrocyte)수의 감소와 중추신경계 수초(myelin)의 전반적인 감소를 나타내는 병리 증상을 함께기술했습니다. 그 후 1989년이 돼서야 미엘린 단백지질단백질(myelin proteolipid protein, PLP)의 돌연변이가 펠리제우스-메르츠바흐병(PMD)의 원인으로 밝혀졌습니다.
병의 심한 정도는 자기공명영상(MRI)이나 전기생리학적 검사결과와는 별개로 5~10세 사이에 어느 정도의 운동 능력을 갖고 있는가가 좌우합니다. 심한 경우 어떤 운동 능력도 갖지 못한 상태에서 주로 청소년기에 누워 생활하고 결국은 합병증으로 사망합니다. 가장 양호한 상태의 어린이환자는 걷기나 말하기까지 할 수 있고 청소년기에 병이 진행되지만 꽤 오랫동안 생존이가능합니다.
병의 표현 양상은 같은 가계 내에서는 거의 동일합니다. 종종상염색체 열성 이나 상염색체 우성의 후기 발생형 병이 PMD 같은 신경병리 증상을 보이는 것으로 보고돼있습니다. 이들의 병명은 아직 확실히 정의되지 않은 상태이며 X 염색체연관형 PMD와 어떤 관계가 있는 병인지도 아직 밝혀지지 않은 상태입니다. 상염색체 열성형 PMD 유사질병(PMLD)은염색체 1q41의 GJA12 유전자 돌연변이로 일어나는 것으로밝혀졌습니다.
원인
희소돌기아교세포(oligodendrocyte) 감소와 proteolipid protein (PLP) 합성장애로 생기는 중추신경계 백질의 수초형성 부전(dysmyelination) 때문에 생기는 신경변성(neurodegenerative)질병이나 백질이영양증(leukodystrophy)입니다.
PMD는 뇌조직에 대한 병리검사에서 수단친화성(수단 색소에 대한 친화성)을 갖고 이런 수단친화성은 지질과 반응하는몇몇 아조화합물 때문에 나타납니다. 이는 수초의 파괴(breakdown)를의미하며 큰골의 난형중심(centrum semiovale), 작은골,뇌줄기(뇌간)에서 관찰됩니다.
하지만 수초 파괴물질(breakdown products)이 발견되지않은 점으로 봐서 탈수초화(demylination)라기보다는 수초형성 부전(또는 hypomyelination)이라고 생각됩니다. 대체로 선천형(connatal form)은 전반적인 수초형성부전, 전형적인 형(classic form)은 부분 수초형성 부전(이상)이 나타납니다. 부분수초형성부전이 있으면 정상 수초화 백질이 호반성 모양(tigroid appearance)을 띱니다.
수초형성 부전이 있는 병변(병 때문에 일어나는 생체의 변화)의 축삭(axon)과 신경원(neuron)은일반적으로 잘 보존돼 있고 희소돌기아교세포의 수는 감소한 상태이며 성상세포(astrocyte)의 증가와섬유성 신경교증(fibrous gliosis)이 백질 내에서 발견되기도 합니다. 또한 소회뇌증(micropolygyria)과 작은골의 과립층에서위축(신체의 한 부위나 세포·기관·조직의 크기가 줄어드는 현상)이 발견되기도 합니다.
전체 PMD 환자의10~30%는 X 염색체 장완의 21.3과 22 사이(DXS94와DXS287)에 위치하는 PLP 유전자 내의 결손이나 치환 등의 돌연변이를 갖습니다. 이렇게 PLP 유전자의 돌연변이가 발견된 환자가 그렇지 않은 환자에비해 더 심한 임상증상을 보입니다.
최근에는 PLP 유전자의 중복(duplication),PLP 유전자 조절 부위의 돌연변이(regulatory region mutation), 전사과다(excessive transcription)로 인한 PLP의 과다생산으로도 PMD가 발생한다고 밝혀졌고, 이는 전체 PMD 환자의 약 30%를 차지합니다.
PLP 유전자가 X 염색체에위치하므로 대부분의 PMD는 X 염색체에 의존적으로 유전돼가계력을 갖고 대부분 남자에게 발생하는 특징이 있습니다. 하지만PMD의 발병기전을 PLP 유전자만으로 다 설명할 수는 없습니다. 때론 선천형에서 상염색체 열성으로, 성인형에서는 상염색체 우성으로, 가족력 없이 산발적으로 발생하는 경우도 있습니다. 드물게는 여자에게도 PMD 증상이 발현된다는 보고도 있습니다.
증상
특징적인 임상 증상으로는 진자양 안진, 천명, 정신운동 발달장애 또는 퇴행, 운동실조, 무정위운동(손·발·얼굴·혀·목을 비롯한 기타다른 근육들이 천천히 불수의적으로 움직이는 것), 불수의운동(의지와관계없이 일어나는 근수축에 의한 운동), 구음장애(말소리를제대로 내지 못하는 증세를 보이는 장애), 정신지체 등이 있습니다.
진자양 안진은 비교적 병의 초기인 생후 6개월에서 4세 사이에 또는 더 이른 생후 10주쯤에 발견됩니다. 약 88%의 어린이환자에게서 나타나며 다른 백질이영양증에서는 거의나타나지 않기 때문에 감별진단에 있어 매우 중요한 증상입니다.
대개 수직이나 수평 진자양 안진이 2.5~7Hz의 빠르기로 관찰되며회전성 안진을 보일 때도 있고 육안으로 확인하기 힘들 정도로 미세한 경우도 있습니다. 안진은 선천성안구진탕과 점두연축(spasmus nutans), 후구역(dorsaltegmentum)을 침범하는 다발성 경화증(multiple sclerosis) 환자에게서도보일 수 있습니다.
다만 선천성 안진은 수직 안진이 드물고 다른 동반된 신경학적 증상이 없으며 점두연축일 때는 진자양 안진(대개는 수평), 점두, 사경(torticollis)의 세 가지 징후를 보입니다. 다발성 경화증은영아에게는 매우 드물기 때문에 PMD와는 구별할 수 있습니다.
천명 역시 PMD의 임상 중 비교적 초기에 발현되는 증상이며보통 생후 6주 이내부터 나타납니다. 이는 고위 운동 신경원이나상부 뇌줄기의 결손 때문인 것으로 여겨지고 심하면 가슴뼈 상부나 가슴뼈 하부의 견축(retraction)이발생해 외과적 처치를 해야 할 때도 있습니다.
다른 백질이영양증에서는 대부분 대두증이 나타나나 PMD 때는주로 소두증이 나타납니다. 영아 때부터 발견되는 발달 지연이 있고 병의 발병이 늦다면 진행성이기 때문에이미 갖추어진 발달도 퇴화해 없어지기도 합니다.
어떤 어린이환자는 신생아 때부터 잘 먹지 못하거나 삼킴 곤란만 있을 수 있고 떨림(jitteriness)이 자주 관찰될 때도 있습니다. 목이나 몸통의끄덕임이나 팔다리의 무도성 무정위운동이 생후 6~18개월에 관찰되기도 합니다.
의도진전(intention tremor), 심부건반사(자극이 뇌를 거치지 않고 척추뼈 속에 있는 척수를 돌아서 바로 보이는 반응)의항진과 바빈스키(babinski) 징후가 관찰되며, 운동조정곤란(dysmetria), 긴장저하, 운동실조, 부분적 운동실조(dystaxia), 강직(spasticity)이 나타나 때론 뇌성마비로 진단될 수도 있습니다. 뇌성마비로진단된 어린이환자 중 진행성의 형태를 보일 땐 PMD를 고려해야 합니다.
간질은 없을 때가 많지만 간질이 나타나면 조절이 어렵고 병의 초기에 나타나는 경우가 많습니다. 뇌파검사는 대개 정상이지만 과다한 리듬성의 중간서파가 나올 수 있습니다. 일반적으로회질에 병변(병 때문에 일어나는 생체의 변화)이 있으면 초기에경련, 간대성 근경련(myoclonus), 뇌파검사상 극파(spike) 또는 예파(sharp activity)가 보입니다. 인지발달 장애, 치매, 망막의병으로 나타납니다.
이에 반해서 백질에 이상이 있는 병은 초기에 현저한 운동실조, 강직, 뇌파검사상 서파(slow activity)를 보입니다. 정신지능 발달 장애의 정도는 이긴장성(dystonic) 운동 이상이나타나는 정도에 비해 덜하며 다양한 정도의 정신지체, 지능 저하가 있고 간단한 명령을 따라 할 수도있습니다.
때로 감정이 비정상적으로 풍부하고(emotional overflow)과불수의적 가성연수 미소(involuntary pseudobulbar smile)가 종종 발견됩니다. 간단한 언어로 의사소통을 할 수 있는 정도만 언어발달이 이루어지며 구음장애(dysarthria),언어완만(bradylalia)이 나타나기도 합니다. 청각은대부분 정상이지만 나쁜 경우도 있습니다.
진단
진단에는 임상증상이 무엇보다 중요하고 뇌 자기공명영상(MRI)을포함한 다른 검사 의견을 참고하는 것이 중요합니다. 이 원시적인 중추신경의 수초 장애를 진단하기 위해서는다음의 두 가지 기준을 만족해야 합니다. 첫째, 시신경 유발전위나 청각 유발 전위 검사 등 뇌의 전도 기능 장애가 있지만 말초신경 전도 기능은 정상입니다. 둘째, 뇌 자기공명영상 의견에서 T1 강조 영상에서는 정상이지만 T2 강조 영상에서는 백질의 광범위한 고강도를 보입니다.
ㆍ뇌 자기공명영상
병의 가장 중요한 증상인 뇌 백질의 전반적인 수초형성 부전은 과거에는 병리적 소견으로 진단됐지만 최근에는뇌 자기공명영상으로 이른 나이에 쉽게 진단할 수 있습니다. 이는PMD가 다른 백질이양증보다 뇌 자기공명영상에서 이상 증상이 초기에 나타나기 때문입니다.
그러나 중추신경의 수초화는 희소돌기아교세포의 활동성과 관련이 있으며 수초화는 정상적으로 태생 5개월부터 생후 18개월에 걸쳐 완성됩니다. 이 때문에 시기별로 보이는 영상이 차이가 나므로 판독에 주의해야 합니다.
뇌 자기공명 T1 강조영상에서는 백질이 회질과 비슷한 신호 강도로(isointense) 보일 때도 있지만 대개 정상으로 보일 때가 많습니다. 뇌자기공명 T2 강조영상에서는 피질하 U섬유까지 침범된 큰골및 작은골의 모든 백질에 비정상적인 신호 증강이 관찰되고 때론 백질의 신호 증강 사이사이 정상 신호의 구역이 섬 모양으로 여기저기 나타나는 호반성모양을 보일 때도 있습니다.
PLP 유전자의 돌연변이를 갖는 보유자(carrier)는 뇌 자기공명영상에서 이상이 발견되는 수도 있고 정상일 때도 있습니다. 과거부터 많이 하던 뇌 컴퓨터단층촬영(CT)에서는 경우에 따라 저강도(low intensity)가 보이기도 하나 대개 뇌의 위축 외에는 정상으로 보일 때가 많아 진단에 도움이 되지않습니다.
뇌 영상검사에서 백질만 침범해 탈수초나 수초화 저하를 가져오는 병은PMD 외에 카나반(canavan)병, 알렉산더(alexander)병, 크라베(krabbe)병, 이염성 백질이영양증(metachromatic leukodystrophy), 다발성경화증, 코카인(cockayne)증후군, 레버(leber)증후군, 부신백질이영양증(adrenoleukodystrophy) 등이 있습니다.
최근에는 PMD에서 탈수초화가 아닌 수초형성 부전이 있으며 축삭과신경원은 잘 보전돼 있는 특징을 이용해 다른 백질이영양증과 구별하는 방법을 사용하기도 합니다. 이에는자기공명 확산영상(magnetic resonance diffusion-weighted image)이나양성자 자기공명 분광경검사법(proton magnetic resonance spectroscopy) 등이있습니다.
ㆍ신경전도검사
PMD는 감각 신경전도검사(somatosensoryevoked potential), 망막전위도(electroretinogram), 시각유발전위(visual evoked potential)를 포함한 모든 전기생리검사에서 말초신경계와 척수의 운동 및 감각전도속도가 정상입니다. 청각 뇌줄기 유발전위 검사에서 말초신경계 전달을 나타내는 wave I 또는 wave Ⅱ까지는 그려지나 중추신경계 전달을 나타내는 wave Ⅲ 이상의 파형은 그려지지 않습니다.
측정 데시벨이 높은 특징이 대부분의 환자에게서 관찰되며 이것은 중추신경의 수초화만 장애가 있는 간접 증거가될 수 있습니다. 시각유발전위 검사에서도 피질 반응은 비정상으로 나오는 때가 있으며 다른 전기생리검사에서도중추신경계 내의 확장성 전도 서파(extensive conduction slowing)나 차단이 특히운동신경 전도에서 잘 나타납니다. 측두 분산(temporaldispersion)도 나타나 중추신경계만을 침범한다는 다른 증거로서 제시됩니다.
ㆍ산전 진단
브리지(bridge) 등이1991년에 처음으로 유전자 진단을 보인자와 산전 진단에 이용했습니다. 탕기(tanguy) 등은 RFLP 분석을 사용해서 PLP exon의 돌연변이가 발견되지 않은 75~90%의 가계에 대한유전 상담을 가능하게 했습니다. 1999년에는 우드워드(woodward)등이 간기의 FISH 방법을 이용해 PMD 가계에서태아가 병에 이환되었는지의 여부를 확인하는 방법을 제시했습니다.
치료
중추신경계 내에 신경전도의 서파나 차단이 관찰되고 수초형성 부전된 축삭을 따라 나트륨 통로의 수가 증가돼있어 다발성 경화증 때 신경전도 이상을 개선하는 데 사용하는 나트륨 통로차단제인 디지털리스(digitalis)의사용을 시도하고 있습니다. 그러나 디지털리스의 사용은 구음장애와 인지능력의 개선에는 도움이 됐지만 다리의강직성 수축, 팔의 무정위운동, 운동실조로 생기는 주 운동장애의개선에는 도움이 되지 않았다는 보고가 있습니다.
