바르데-비들증후군

바르데-비들증후군은 상염색체 열성 유전되는 매우 드문 질병입니다. 이 병은 추상체-간상체 이영양증(cone-roddystrophy, 망막의 진행성 색소침착성 변성), 몸통 비만증, 손가락과 발가락의 기형(축뒤 다지증), 인지 장애, 남성에게서 생식샘기능저하증, 여성에게서 복잡한 비뇨생식기 기형, 그리고 신부전증이 나타나는 것이특징입니다.

바르데-비들증후군을 가진 어린이의 시각에 대한 예후는 좋지 않습니다. 일반적으로 7~8세경 야맹증이 생기며, 평균 15.5세에 시각을 상실합니다. 출생 시 체중은 보통 정상이나 첫 1년 이내에 의미 있게 체중이증가하기 시작해, 대부분의 환자들에게 일생동안 비만이 문제가 됩니다.환자들의 대다수가 의미 있는 학습 장애를 보이며, 일부는 지능지수(IQ) 검사에서 심한 지능저하를 보입니다.

미국과 북유럽에서 조사된 유병률은 10만~16만 명당 1명 정도이며, 근친결혼이많은 쿠웨이트의 유목민들 사이에서는 1만 3500명에 1명으로 유병률이 높게 나타납니다. 또한 캐나다 뉴펀들랜드 섬의 고립된사람들의 유병률이 1만 7500명당 1명으로 높게 조사됩니다. 남녀의 발병률 차이는 없습니다.

바르데-비들증후군은 상염색체 열성 유전됩니다. 상염색체열성질병들은 각각의 부모로부터 같은 형질의 동일한 변이 유전자를 물려받지 않는 한 질병이 발생하지 않습니다. 하나의 정상 유전자와 하나의 질병 유전자를 받았다면 그 사람은 이 병의 보인자가 되며, 보인자는 보통 증상을 보이지 않습니다.

같은 열성 유전병의 보인자 부부가 병을 가진 아이를 낳을 위험률은 25%이며, 그들의 자녀의 50%는 보인자가 될 위험이 있지만, 증상을 나타내지는 않습니다. 또한 자녀의 25%는 유전학적으로 완전한 정상이 되며, 각각의 확률은 각 임신 때마다동일합니다.

이 병을 일으키는 세부적인 생화학적 기전은 아직까지 분명하지 않습니다. 최근까지병의 원인이 되는 12개의 유전자(BBS1~BBS12)가밝혀졌는데, 이 유전자에 의해 생성되는 산물들의 대부분은 기저체(basalbody)와 세포의 섬모(cilia)에 위치합니다.

BBS 유전자 산물들이 섬모에서의 세포 전달경로에 관여하며, 이러한 전달체계는 정상 발달에 있어 필수적인 역할을 합니다. 이러한체계의 기능장애가 바르데-비들증후군의 여러 병리학적인 변화의 원인이 되는 것으로 알려져 있습니다. 원인 유전자의 위치는 염색체 11번(11q13), 16번(16q21), 3번(3p13~p12), 15번(15q22.3~q23), 2번(2q31), 20번(20p12), 4번(4q32), 14번(14q31), 7번(7p14.3), 12번(12q21.2), 9번(9q31~34.1), 4번(4q27)입니다.

염색체는 모든 세포의 핵 내에 위치하고 있는데, 개개인의 유전적특징을 가지고 있습니다. 인간 염색체 쌍은 1번부터 22번까지의 상염색체 쌍과 X와 Y의성염색체 쌍으로 구성됩니다. 각 염색체는 "p"로명기하는 짧은팔(단완)과“q"로 명기하는 긴팔(장완)을 가지며, 숫자화된 염색대로 좀 더 세분화합니다. 예를 들면 11q13은 11번 염색체 긴팔의13번째 염색대를 의미하는 것입니다.

바르데-비들증후군 환자의20~30%는 밝혀진 12개 BBS 유전자의어떠한 돌연변이도 가지고 있지 않습니다. 그러므로 앞으로 더 많은BBS 유전자가 밝혀질 가능성이 있습니다.

1)1차 증상

· 추상체-간상체 이영양증(cone-roddystrophy) : 망막색소변성증(색소성망막염,retinitis pigmentosa)과 유사한 망막의 진행성, 색소침착성, 퇴행성 변화가 나타납니다. 망막은 눈의 뒤쪽에 있는 가볍고 민감한막으로 상(이미지)의 초점이 맞춰지는 곳입니다. 망막안의 세포(빛을 받아들이는 추상체와 간상체)는 빛을 신경자극으로 전환시키는 역할을 하는데, 이곳이 점차적으로쇠퇴합니다.

시각장애의 진행과 정도는 환자마다 매우 다를 수 있으며, 임상소견으로야맹증, 주변시야(터널시야)결손, 근시, 사시, 비정상적이고 불수의적이며 빠른 눈의 움직임(안구진탕), 그리고 최종적으로 중심시각 결손이 나타납니다. 어떤 때는 망막색소변성증의특징적인 과정을 따라 망망의 변성이 일어나도 합니다. 야맹증, 색판별 능력의 결손, 그리고 진행성의 주변시야 결손이 이에 속합니다.

· 축뒤 다지증(postaxial polydactyly) :  손의 엄지손가락쪽 뼈(요골)와 발의 앞종아리쪽 뼈(비골)에손가락 및 발가락이 더 있습니다.

· 몸통 비만 :  비만은 신체질량지수(BMI)가 30이상으로 정의될 수 있으며, BMI는 체중을 키의 제곱으로 나눈값으로 계산합니다(kg)

· 학습 장애 :  인지 장애가 나타납니다.

· 남성의 생식샘기능저하증이나 여성의 생식기 기형 :  남성은 음경과 고환의 크기(volume)가작고, 여성은 △나팔관, 자궁, 난소의 저형성 △부분이나 완전 질 폐쇄(viginal atresia) △격벽이 있는 질(septate vigina)△두 부분으로 이루어진 자궁(duplex uterus) △수자궁질증(hydrometrocolpos) △영구적인 비뇨생식동(urogenitalsinus) △방광질누(방광과 질사이의 샛길 형성) △질구멍과 요도 구멍이 없을 수 있습니다.

· 콩팥 기형 :  바르데-비들증후군은 콩팥(신장)의 구조적 기형 및 기능 이상이 특징이며, 잠재적으로 심한 콩팥 장애가 발생해 때에 따라 신부전으로 혈액투석이나 신장이식이 필요합니다.

2)2차 증상

· 언어장애/언어지연:  언어장애는 보통 4세가될 때까지 이해할 수 있게 언어를 구사하지 못하는 것을 말합니다. 바르데-비들증후군 환자는 언어장애와 거칠고, 높은 음조의 발성장애가 드물게나타납니다.

· 사시/백내장/난시

· 단지증/합지증 :  단지증(짧은 손-발가락)은 손과 발에 동시에 발생하는 것이 일반적이고, 합지증(손-발가락이 붙음)은 보통 부분적으로 발생합니다(두 번째와 세 번째 발가락의 합지증이가장 많습니다).

· 발달 지연 :  많은 바르데-비들 환자가 큰운동과 미세 운동 능력 및 정신사회적 발달 등 주요한 발달 과정이 늦습니다.

· 다뇨증/다음다갈증(콩팥요붕증): 콩팥의 구조적 기형 없는데도 다뇨증과 다음다갈증이 나타날 수 있습니다.

· 운동실조/조화운동불능 :  많은 환자가 둔하고 발을 벌리고 걷는 걸음걸이(wide-based gait)를 보입니다. 일렬보행(한쪽 발가락이 다른 쪽 발뒤꿈치에 닿게 해 한 줄로 걷는 것)은 보통불가능합니다. 손의 뒤침(회외운동)과 엎침(회내운동)이 늦습니다(되풀이운동장애). 이러한 양상 분명히 나타나는 때가 언제인지는 알려지지않았습니다.

· 경도의 근육긴장저하(특히 다리) :  이 증상이 언제 분명해지는지는 알려지지않았습니다.

· 당뇨병 : 당뇨병은 청소년기나 성인기에 분명히 나타나는 경향이 있습니다. 일반적으로 인슐린비의존성 당뇨병, 즉 2형 당뇨병이나 때때로 고혈당을 조절하기위해 인슐린의 주입이 필요합니다. 이러한 당뇨병은 비만의 정도와 관련이 있을 수 있습니다.

· 심혈관계 기형 :  22명의 바르데-비들증후군환자 심장 초음파 결과 50%에서 심장 기형이 발견됐습니다. 판막협착증과 심방/심실중격결손증이 가장 일반적으로 보고됩니다.

· 간 장애 : 간엽 주위 섬유화, 작은쓸개관(소담관)을 포함한 문맥 주위 섬유화, 담즙성간경변증, 간문맥 고혈압 등 간 질환이 있을 수 있습니다.

· 부가적인 기형으로 고혈압, 작은 키, 천식과 기도 질병, 납작한 머리,큰 머리, 큰 귀 등 독특한 외형을 보일 수도 있습니다.

일반적으로 특징적인 소견(망막이형성증과 같은 시각장애, 비만, 다지증)과 임상평가를 통해 유아기에 진단됩니다. 망막질병의 진단은 안과 검사 후 안과전문의에 의해 진단되는데, 때때로 망막전위도(ERG)와 같이 빛의 자극에 대한 망막의 전기적반응을 측정하는 특수한 검사가 필요기도 합니다.

BBS6 유전자(MKKS 유전자라고불림) 돌연변이를 지닌 가족과 같이 특별한 경우는 유전학적 검사가 질병의 진단에 도움을 줄 수 있습니다. 다음 질병들은 징후가 바르데-비들증후군과 매우 유사하므로, 비교해 감별진단을 해야 합니다.

알스트룀(Alstrom)증후군은 망막색소변성증(색소성망막염)과 소아 비만이 특징인 매우 드문 유전병입니다. 이 병은 일반적으로 시각장애를 가져오는 망막의 변성이 생기며 안구진탕(눈의불수의적이고 규칙적인 움직임)과 중심시각 결손이 생길 수 있습니다. 청력소실과 당뇨병 또한 발생할 수 있습니다.

로렌스-문(Laurence-Moon)증후군은눈의 망막 기형, 정신지체, 운동실조증과 경직성하반신마비가특징인 매우 드문 병입니다. 바르데-비들증후군과 로렌스-문증후군을 구별하는 중요한 소견은 전자는 손가락, 발가락의 기형과비만을 가지며, 후자는 운동실조증과 경직성하반신마비를 가진다는 점입니다.

프라더-빌리증후군은 남성에게 좀더 자주 나타나며, 영아기에 근무력(근육긴장저하), 고환과난소기능의 저하(생식샘기능저하증), 저신장, 그리고 지적인 능력과 행동 장애가 특징인 병입니다. 대략 만 2세가 지나면 식욕억제가 안 돼, 조절하지 않으면 비만이 매우 심해집니다.

바르데-비들증후군의 치료는 환자 개개인에게 나타나는 증상 및징후의 특징에 맞춰 보존적으로 진행됩니다. 진행하는 시각상실에 대해서는 어떠한 치료방법도 없습니다. 그러나 시력을 조기에 평가해 시력보조기를 준비하고 환아가 이후 시력이 약해지거나 잃게 될 때에 대비할 수 있도록도와야 합니다.

비만을 관리하기 위해 식이요법, 운동, 행동치료와 같은 다양한 방법을 시도합니다. 식이조절과 체중조절에대한 교육을 어릴 때부터 시작해야 합니다. 비만억제를 위한 관례적인 약물요법(식욕억제제나 리파아제(지방분해효소)억제제)는 없으나 신부전이나 간부전과 같은 약물에 대한 금기사항이 없다면 시도해 보는 것도나쁘지 않습니다.

때에 따라 손가락, 발가락의 기형을 수술로 교정할 수 있으며, 발달장애는 조기에 평가해서 특수교육 등을 해야 합니다. 추가적으로유전상담이 환자와 가족들에게 도움을 줄 수 있습니다.