조혈모세포이식

개요

조혈모세포이식(HSCT : hematopoietic stem celltransplantation)은 과거 골수를 활용하던 골수이식(BMT)의 영역을 넘어 현재는말초혈액(PB)과 제대혈(CB) 속에 존재하는 모든 형태의조혈모세포를 이식원으로 활용해 이식하는 것입니다.

HSCT는 초기에는 조직적합성항원(HLA)이 일치하는 형제간에만 시행됐지만 이식 면역학의 발전으로 현재는 비혈연 간 이식 또는 HLA 불일치 상황에서도 이식이 활발하게 이뤄지고 있고, 환자 자신의말초혈액조혈모세포(PBSC)를 이용한 자가 HSCT도 표준화된진료 방법의 하나로 자리 잡고 있습니다.

HSCT는 지난 50년동안 비약적인 발전을 거듭해 골수이식 초기의 국한된 개념에서 벋어나 백혈병으로 대표되는 백혈병, 재생불량성빈혈, 악성림프종은 물론 불응성 자가면역 질병, 고형암 등 다양한 영역에서효과적이며 희망적인 치료 수단으로 자리 잡고 있습니다.

역사

1949년 미국의 리언 O. 제이콥슨과 1951년 독일의 에곤 로렌츠는 시카고 대학에서 치사량의 방사선이 조사된 마우스에서 비장을 차폐하거나 비장세포또는 골수세포를 투여해 회복시키는 실험을 수행했습니다. 이러한 회복 현상이 투여된 공여자 기원의 조혈세포가조혈기능을 재구성하기 때문이라는 것을 증명하였습니다. 1957년 미국의 도널 토머스는 사람의 골수 세포를백혈병 환자에게 처음 투여하였고 1958년 프랑스의 조르주 마테 등은 유고슬라비아 원자로 사고로 인한피해자에게 골수 세포를 투여했습니다.

그 후 1960년대에 많은 유사한 임상적 시도가 있었습니다. 그러나 당시에는 면역억제, 전처치,HLA 등의 개념이 없었기 때문에 생착이 되지 않는 등 치료 성과를 거둘 수 없었습니다. 미국의리처드 개티 등은 1968년에 면역부전환자에서 HLA를 고려하고형제간 이식을 시행해 생착을 얻었으며, 가벼운 이식편대숙주반응(GVHD)이있었다고 보고했습니다. 프랑스의 장프랑수아 바슈 등은 1968년전처치로 시클로포스파미드(CY) 200mg/kg를 전처치로 사용해HLA 일치 형제간 이식으로 생착을 유도하고 그 결과를 보고했습니다.

이러한 보고들은 HLA 적합성의 중요성과 전처치의 현대적 골수이식개념의 효시가 됐습니다. 1971년 미국의 조지 웨슬리 샌토스 등은CY를 활용해 백혈병 환자에서 동종골수이식을 시행했습니다. 1972년에 토머스 등은 10Gy의 전신방사선조사를 전처치로 활용해 재생불량성빈혈 환자에서 동종골수이식을 실시했습니다. 토머스 등은 전신방사선조사 10-12Gy에 CY 120mg/kg를 추가해 양호한 골수이식 성적을 거뒀으며, 샌토스등은 부술판과 CY를 병용 투여하면서 현재 임상에서 활용되고 있는HSCT를 위한 전처치의 기본 틀을 만들었습니다. 일본에서는 나고야 그룹이 1974년에 재생불량성빈혈 환자에게 CY 200mg/kg로 전처치한뒤 HLA 일치 형제간 이식을 실시했습니다. 한편 국내 학자들도 1983년 급성림프구성백혈병 환자를 대상으로 처음으로 동종골수이식을 성공시켰습니다.

당시는 전 세계적으로 이식편의 생착과 GVHD에 관심이 컸습니다. 그러나 효과적인 대처 방안이 미흡해 전반적인 임상 성적은 불량했습니다. 이러한상황에서 1980년경 How 등이 다른 고형 장기의 이식에서사용되고 있던 면역억제제인 사이클로스포린을 도입하면서 GVHD의 억제가 가능해지게 됐습니다. 여기에 메토스렉사트와 병용 투여가 이뤄지면서 효과적인 GVHD 예방이가능해졌습니다.

골수이식의 성적이 향상되면서 백혈병의 치료 전략도 조금씩 변해 당시 치료 수단이 거의 없는 환자를 대상으로하던 것을 일차 관해 환자를 대상으로 이식을 시행하게 됐습니다. 이는 이식이 강력한 공고요법의 일환으로자리 잡게 되었음을 의미합니다. 그 결과 질병 상태가 양호한 환자들을 대상으로 이식을 시행하는 것이보편화되면서 치료 성적은 비약적인 향상을 이루게 됐습니다.

치료

1.치료효과

1) 형제간동종 HSCT

조혈모세포의 공여자로 HLA가 일치하는 형제가 있는 경우입니다. 물론 부모와 자녀 사이에도 일치하는 경우가 있지만 아주 드뭅니다. 형제가운데 적합한 공여자가 있으면 신체검사를 하여 공여해도 문제가 없는지 확인하고, 신체 건강한 것으로판명되면 이식을 결정합니다. 이식하기 전에 공여자는 한두 차례 채혈을 하여 이식 당일 자가 수혈을 받을준비를 합니다. 혈연 내에서 적합한 공여자가 없는 경우 타인 가운데 기증자가 있는지 확인합니다. 이 결과도 역시 적합한 공여자가 없는 경우도 있습니다. 이러한 경우에는조직 적합항원 불일치 이식이나 제대혈 이식이 차선책으로 선택되기도 합니다.

2) 비혈연간 HSCT

형제간 동종 골수이식이 이식편대숙주병과 같은 합병증이 적고 이식 후 장기생존율이 다른 종류의 HSCT에 비해 우수한 것은 사실입니다. 그러나 불행하게도 가족 내에서골수이식에 필수적인 HLA가 일치하는 형제를 발견할 수 있는 확률은25% 정도에 불과합니다. 이런 이유로 최근까지도HSCT가 필요한 환자 가운데 약 75%는 이식을 받을 수가 없었습니다. 이에 대한 대안으로 현재 전 세계적으로 혈연간의 골수나 말초혈액 이외의 조혈모세포 공급원을 이용한 이식이 연구돼활발히 시행되고 있습니다. 골수 이외에 조혈모세포를 얻을 수 있는 방법으로는 형제가 아닌 타인의 골수를이용하는 방법, HLA 유전자가 일치하지 않는 가족의 조혈모세포를 이용하는 방법, 아기의 출생 직후 버려지는 태반 또는 탯줄에 있는 조혈모세포를 이용한 제대혈 이식 방법 등이 있습니다.

비혈연간 HSCT는 형제나 가족 간에 HLA가 일치하는 공여자가 없어 타인 가운데 적합한 공여자를 찾아 이식하게 됩니다. 먼저 국내의 골수은행에 환자에게 적합한 골수 기증자가 있는지 검색합니다. 없는경우 일본, 대만, 중국뿐만 아니라 미국, 독일 등 해외 골수은행까지 검색해 기증자를 찾습니다. 적합한 공여자가있고 기증의사를 밝히면 공여자의 조직적합성 일치 여부를 정밀 검사를 통해 재확인해 공여자로서의 최종 선정 여부를 가립니다. 비혈연간 HSCT는 급성이식편대숙주 질병 및 이식과 관련 합병증의정도가 높아 이식 성적이 혈연간 이식보다 낮았습니다. 그러나 최근에 이식 관련 치료 기술의 발전으로이식 관련 사망률이 점차 감소하고 있어 공여자에 따른 이식 성적의 차이는 점점 좁혀져 가고 있습니다.

3)제대혈이식

신생아 분만 때 버려지는 태반이나 탯줄 안에 존재하는 조혈모세포를 이용하는 방법입니다. 제대혈 이식의 경우는 HLA 유전자가 서로 달라도 이식이 가능하며, 이식편대숙주병의 발생이 적고, 이식이 필요한 경우 즉시 사용할 수있다는 것이 큰 장점입니다. 1980년대 초에 태반이나 탯줄에도 많은 수의 조혈모세포가 존재한다는 사실이알려졌습니다. 1988년 프랑스에서는 선천성 재생불량성 빈혈인 판코니 빈혈 환자에게 제대혈이 이식돼성공한 이래 2000년까지 전 세계적으로 2000례 이상의이식이 시행됐습니다.

제대혈은 두 가지 방법으로 얻을 수 있습니다. 환자의 형제 또는자녀가 출산한 경우 형제의 탯줄과 태반에서 제대혈을 채취하는 방법, 환자와는 관계가 없는 일반인의 분만과정 중에 버려지는 태반과 탯줄 내에 존재하는 제대혈을 수집하는 방법입니다. 이렇듯 제대혈은 무제한공급이 가능합니다. 또한 분만 후에 버려지는 태반이나 탯줄에서 조혈모세포를 수집하는 것이기 때문에 산모, 즉 공여자에게 전혀 부담을 주지 않습니다. 이와 같이 수집된 제대혈은냉동보관은 물론 이미 HLA를 포함한 여러 검사가 시행돼 있는 상태이기 때문에 이식이 필요한 경우 언제라도사용이 가능합니다.

또한 제대혈 조혈모세포는 면역학적으로 미숙해 HLA 유전자가서로 다른 경우에도 이식편대숙주병이 나타나지 않거나 약하게 발생해 이식 후 질적으로 우수한 삶을 영위할 수 있습니다. 반면에 체중이 많이 나가는 소아나 성인에게는 사용이 제한된다는 단점이 있습니다.

2.HSCT 과정

1) 전처치

HSCT는 조혈모세포 분화와 증식 이상으로 발생하는 각종 혈액병을치료하기 위해 병든 조혈 과정을 없애고 새로운 조혈 기능을 건설하기 위해 건강한 조혈모세포를 이식하는 치료법입니다. 본격적인 이식 과정은 조혈모세포 주입에 앞서 종양세포의 감소 또는 원 질병을 제거하고, 공여자세포를 거부하는 숙주세포를 억제시키며, 공여자 기원의 새로운조혈모세포체계가 성장할 수 있는 공간을 만들기 위해 전신 방사선 조사나 고용량 화학요법을 시행합니다. 이러한과정이 전처치 과정입니다.

이 기간은 환자에게 항암 치료, 방사선 치료 등으로 인해 기운이빠지고 자극에 민감해지고 속이 메슥거리는 등 힘든 시기입니다. 이때는 정상적인 식사가 어렵기 때문에고단위 영양 수액제로 영양을 공급받습니다. 항암 치료나 방사선 치료의 종류와 양은 병과 환자의 상태를고려해 결정되며, 전처치법에 따라 표준이식과 미니이식으로 구별됩니다.

2) 표준이식(골수제거이식)

골수제거 전처치법이라고도 합니다. 조혈모세포의 지지가 필수적이며, 골수 제거가 가능한 수준의 약제나 방사선을 사용하는 방법입니다. 전신방사선 조사(TBI)는 대개 항암제와 병용하며, 10~16Gy의용량을 단독 또는 분할요법으로 사용합니다. 이러한 전신 방사선 조사는 탁월한 면역억제력 및 화학요법제에저항하는 광범위한 종양에 대한 항암 효과가 있습니다.

항암치료는 암세포와 구강점막, 위장관 점막, 머리카락 등 빨리 성장하는 정상세포에도 영향을 줄 수 있습니다. 그결과 일시적으로 탈모, 구역, 구토, 설사, 구강 내 점막염, 궤양, 식욕 저하를 가져옵니다. 방사선 치료의 부작용은 피부 발적, 건조, 가려움, 갈라짐등 증상이 올 수 있습니다. 이 증상들은 몇 주 동안 지속되다가 사라집니다. 미온수 목욕이나 저자극성 비누를 사용하는 것이 도움이 됩니다. 이때피부에 열이 가해지면 안 됩니다.

3) 미니이식(비골수제거 이식)

고강도의 전처치 요법의 문제점은 그 자체의 독성과 감염, 이식편대숙주병과같은 면역학적 합병증으로 상당수의 환자에게 치명적인 결과가 초래되는 것입니다. 이에 따라 나이가 많거나주요 장기 기능의 이상이 동반된 환자에게 고강도의 전처치 요법은 적용하기 어려운 문제가 있습니다. 이러한제한 요소를 극복하기 위해 기존의 골수 제거 HSCT보다 전처치 강도를 상대적으로 낮춘 방법이 미니이식입니다.

이 방법은 혈구세포의 회복 속도가 상대적으로 빠르고, 수혈 요구량이적으며, 전처치제 관련 합병증의 발생 빈도 및 중증도가 경미합니다. 이때문에 고령이거나 장기 기능의 손상이 동반된 환자에게 사용할 수 있는 것이 장점입니다. 그러나 미니이식을적용할 경우 기저 질환 및 환자의 특성을 먼저 고려해야 합니다.

3.HSCT 의료보험

HSCT 전에 질병의 병기가 국가에서 제정한 의료보험의 인정기준에 부합하는 경우 매월 건강보험심사평가원에 심의를 요청해 승인을 받은 다음 보험적용을 받아 보험급여로HSCT를 시행할 수 있습니다. 동종 HSCT를위한 일반적인 요양급여의 기준은 다음과 같습니다.

HSCT를 받고자 하는 자는 시술일 현재 만65세 미만이어야 합니다.

조혈모세포 대상 환자와 공여자는 HLA 검사 결과 HLA A, B, DR형이 일치해야 합니다. 그러나 예외적으로 HLA 불일치 이식의 경우에도 보험 승인을 받을 수 있습니다. 환자와공여자가 혈연관계에 있고 한 곳만 불일치인 경우 승인됩니다. 또한 비혈연자 검색 후 공여자가 없고 둘또는 세 곳의 불일치인 경우라 하더라도 혈연자간 이식은 승인됩니다.

제대혈 HSCT의 경우 하나 또는 두 곳의 불일치인 경우에도이식이 승인됩니다.

질환별 특수한 요양급여 기준은 다음과 같습니다.

다발성골수종의 경우 일차 이식은 자가이식으로 하고, 부분관해에도달된 경우에 한해 이차 동종 HSCT를 보험급여로 승인합니다.

림프종의 경우 일차 이식으로 동종 HSCT는 승인되지 않습니다. 첫 진단 후 항암치료에 관해를 보였다고 해도 첫 진단 때 고위험군인 경우나 관해 후 건강하게 지내다가 재발한환자는 재발 후 치료인 구출요법에 부분 관해 이상의 반응을 보인 경우 일차적으로 자가 HSCT가 보험승인됩니다. 자가이식 후 다시 재발한 경우 후속치료로 부분반응 이상의 결과를 얻으면 엄격한 재심사 후 제한적으로 2차 동종 HSCT를 보험급여로 승인합니다.

4.비혈연 HSCT 공여자 찾기

1) 비혈연 HSCT를위한 검색과 코디네이션 과정의 필요성

악성 혈액병의 유일한 치료 방법으로 권장되고 있는 HSCT를시행하기 위해서는 환자와 공여자의 HLA가 일치해야 합니다. 그러나형제간 HLA가 완전히 일치할 확률은 25%이며, 일치자를 찾지 못할 경우 타인에게서 환자와 HLA가 일치하는 골수공여자를 찾아야 합니다. 이에 따라 비혈연 HSCT를 진행하기위해서는 환자와 형제의 HLA 결과를 확인한 뒤에 진행 여부를 결정할 수 있습니다.

2) 비혈연 공여자 등록 현황(등록기증희망자)

ㆍ대한민국 16만 명

ㆍ일본 30만 명

ㆍ대만 30만 명

ㆍ미국 700만 명

ㆍ독일 300만 명

3) 비혈연 공여자 검색 현황

국내 공여자 검색 결과는 해당 병원의 HSCT실을 방문해 10~15분이면 알 수 있습니다. 국내 공여자가 진행이 힘든 경우라면외국 공여자의 검색을 진행할 수 있습니다. 국내 일치율은60~70%, 국외 일치율은 30~40%입니다.

4) 비혈연 공여자 기증 의사 확인

유전자가 일치하는 공여자를 찾은 경우 기증 의사를 확인하는 과정입니다. 이과정은 기증자의 의사결정을 기다리는 시기입니다. 기증 확률은 상황과 기관에 따라 차이가 있지만 약 60%입니다. 기증자의 익명성을 보장해야 하며, 기증은 공여자의 순수한 자기의사로 진행됩니다.

5) 비혈연 공여자HLA-DNA 재확인 검사

기증자의 최초 동의가 이뤄지면 골수 은행은 기증자의 동의를 얻어 혈액을 채취해 유전자 검사를 시행합니다. 최근에는 통상적으로 4자리 숫자로 일치 여부를 확인합니다. 소요 기간은 10~14일입니다.

6) 조혈모세포채취 요구 및 이식일 요청

ㆍ공여자를 선정해 건강보험심사평가원에 월 1회 심의 요청을 합니다.

ㆍ골수은행에 필요한 조혈모세포의 종류, 채취 세포량, 이식일을 요청합니다.

ㆍ공여자의 채취 센터를 지정해 신체검사를 수행합니다.

ㆍ환자를 위한 이식 전 검사를 수행합니다.

ㆍ공여자는 환자와 다른 병원에 입원해 조혈모세포를 채취합니다.

ㆍ채취된 조혈모세포의 운반은 훈련 받은 이식센터 의료진에 의해 이뤄집니다.

7) 비용 및 법적 의무

ㆍ일차등록 및 검색 : 수혜자 부담 원칙

ㆍHLA 확정 검사: 이식센터의수가에 따른 수혜자 부담

ㆍ채취비용과 부대비용 : 수혜자 부담

ㆍ법적 의무 : 기증자의 신체장애 보험 가입, 비용부담 책임은 수혜자

합병증

1.이식편대 숙주반응

이식편대 숙주 반응은 수혜자의 항원제시세포와 공여자의 성숙된 T림프구사이의 상호작용 때문에 일어나는 것으로 알려져 있습니다. 증상은 다음과 같습니다. 치료는 스테로이드 및 면역억제제의 용량 조절이나 새로운 면역억제제를 추가하는 것입니다. 치료에 대한 반응은 예후를 결정하는 인자에 따라 달라질 수 있습니다. 일부에서는각종 면역억제제 투여에도 조절이 되지 않는 경우도 있습니다.

2.간정맥폐쇄 질병

간정맥 및 간정맥동의 상피세포 독성반응 결과로 국소적으로 과도한 혈액 응고 반응이 나타나 간정맥의 흐름이감소하는 합병증입니다. 대개 이식 후 한 달 동안 발생합니다. 증상으로는간종대, 황달, 복수 등을 보입니다. 현재까지 몇 가지 치료제가 연구됐지만 치명률이 높은 합병증입니다.

3.출혈성 방광염

전처치 항암제 및 바이러스 등의 원인에 의해 혈뇨를 동반한 방광염 증상을 보이는 합병증으로 인해 원인 및증상의 정도에 따라 도뇨관 삽입이나 항바이러스제의 치료가 필요할 수도 있습니다.

4.폐질환

각종 감염성 폐렴이 발생할 수 있습니다. 전신 방사선 조사로전처치하거나 동종HSCT를 받은 환자에게는 제한성 폐질환이 나타날 수 있습니다. 또한 만성 이식편대숙주병과 관련해 만성 폐쇄성 폐질환을 볼 수 있습니다. 이식후기에 발생할 수 있는 폐쇄성 세기관지염, 기질화폐렴을 동반한 폐쇄성 세기관지염, 광범위 폐포 손상, 간질성 폐렴이 있습니다.

폐쇄성세기관지염의 경우 초기에는 상기도 감염 증상과 유사한 증상으로 시작됩니다. 그러나 진행되면 지속적인 기침과 흡기성 수포음, 호흡 곤란 등의증상을 보입니다. 현재까지 면역억제요법이 어느 정도까지 이 질병의 치료에 효과적인지는 알려져 있지 않습니다. 동종 HSCT 후 2~14%에서만나타나지만 사망률이 높은 합병증입니다.

5.안과적 합병증

안구 후방부 질병입니다. 미세혈관성망막병증, 시신경유두부종, 출혈성합병증, 감염성망막염등이 있습니다. 안구 전방부 질병으로는 백내장과 안구 건조증을 동반한 각막결막염이 발생할 수 있습니다.

6.만성합병증

만성 이식편대숙주병에 의해 다음과 같은 감염성 합병증 증상이 나타날 수 있습니다.

7.감염성 합병증

조혈모세포 이식은 악성 혈액병뿐만 아니라 많은 고형암, 면역부전증후군, 자가면역 질병 등에도 점차 영역을 넓히고 있고 이식 종류 또한 다양해지고 있습니다. 이식 과정과 생착 후 유지에 영향을 미치는 인자들 가운데 기회감염은 매우 중요한 비중을 차지합니다. 이식 후 생존율이 많이 개선됐지만 아직도 감염성 합병증은 이식 후 사망률의 가장 많은 원인으로 알려져 있습니다. 과거와 비교해 조혈모세포 이식 종류와 대상 확대로 인해 감염성 합병증이 다양해졌습니다. 강력한 항암치료, 심한 점막염, 중심정맥카테터삽입 등으로 원인 균에서 그람 양성균의 비중은 증가했습니다. 각종 진균, 바이러스 감염은 많아지고 있습니다.

조혈모세포 이식을 받은 환자는 이식 당시의 면역저하 상태 때문에 감염에 취약할 뿐만 아니라 생착 후 장기간에걸쳐 면역능 회복 양상이 이식의 종류에 따라 다르고 시차가 있어 감염의 주요 원인균도 이에 따라 변화합니다. 이에따라 이식의 종류, 면역억제제 사용 정도, 이식 후 시기에따라 다르게 접근해야 합니다. 일반적으로 동종 이식 후 시기는 크게3 단계로 분류됩니다.