기초과학연구원(IBS) RNA연구단 김빛내리 단장 연구팀은 마이크로RNA(miRNA) 생성과 RNA 치료제에 중요한 ‘다이서(DICER, RNA 절단효소) 단백질’의 핵심 작동 원리를 발표했다. 다이서의 3차원 구조를 세계 최초로 규명했다. 이번 연구결과는 세계 최고 권위지 네이처(Nature)에 23일 동시 게재돼 학술적 가치를 인정받았다.
miRNA는 약 22개의 뉴클레오타이드(DNA, RNA 같은 핵산 단위체)로 구성된 작은 RNA다. 단백질을 만들어내는 메신저RNA(mRNA)와 결합해 특정 유전자의 발현을 선택적으로 억제하는 역할을 한다. 유전자 발현 과정을 조절함으로써 세포의 증식과 분화, 면역 반응, 노화와 질병 등 생명 현상의 모든 과정에 직간접적으로 영향을 미치는 유전자 발현 조절자다.
사람의 몸에는 수백 종의 miRNA가 존재한다. miRNA는 재료 물질인 기다란 miRNA 전구체가 드로셔(DROSHA) 단백질과 다이서 단백질에 의해 순차적으로 절단되는 독특한 과정을 거쳐 생성된다. miRNA 전구체가 어떻게 절단되는지 규명하는 것은 생명 현상과 질병을 이해하는데 매우 중요하다.
연구단은 지난 연구에서 miRNA 생성 효소 중 하나인 드로셔의 기능과 구성을 규명했다. 이어 드로셔의 3차원 구조를 세계 최초로 밝히는데 성공해 그 작동 원리를 이해할 수 있는 바탕을 마련했다.
이번에 연구한 다이서는 드로셔에 의해 절단된 miRNA 전구체의 말단을 인지한다. 마치 재단사처럼 말단으로부터 특정 거리를 자로 재듯 잘라 miRNA를 만든다고 알려져 있다. 그러나 miRNA 전구체의 말단은 세포 내 다른 단백질들에 의해 손상되기 쉬워, 이를 최적화해 RNA 치료제에 응용하는 데 어려움이 있었다.
연구진은 다이서의 숨은 작동 원리를 확인하기 위해 RNA를 이루는 네 가지 염기인 구아닌(G), 우라실(U), 사이토신(C)과 아데닌(A)이 무작위로 구성된 miRNA 전구체를 백만 종 넘게 합성했다. 전구체를 다이서로 한꺼번에 자르고 정량적으로 조사할 수 있는 대규모 병렬 분석법을 적용해 다이서가 전구체를 절단하는데 필요한 서열을 발견했다. 이렇게 발견한 서열을 ‘GYM 서열’이라고 명명했다.
연구진은 다이서가 miRNA 전구체의 절단 위치를 결정하는데 GYM 서열이 중요하다는 것을 확인했다. 기존에 알려진 것처럼 다이서가 드로셔에 의해 만들어진 말단만을 인지해 절단하는 것이 아닌 miRNA 전구체의 내부 서열을 인지해 스스로 절단 위치를 결정할 수 있다는 것을 밝혔다.
또한 RNA 치료기술로 각광받고 있는 ‘RNA 간섭(RNAi) ’기술에 GYM 서열을 적용해 GYM 서열이 RNA 간섭 효율을 크게 향상시킬 수 있다는 것을 확인했다. RNA 간섭은 인공적인 miRNA를 활용해 질병을 일으키는 유전자를 억제하는 기술이다. 이를 이용하면 세포 내 정확한 miRNA를 다량 생산할 수 있어 유전자를 더욱 효과적으로 제어할 수 있게 된다.
연구진은 세포 및 거대분자 이미징 핵심지원센터 노성훈 교수 연구팀과 공동으로 인간 다이서가 miRNA 전구체를 자르는 순간을 포착, 다이서-miRNA 전구체의 3차원 구조를 높은 해상도에서 관찰하는 데에도 성공했다.
김빛내리 단장은 “miRNA 생성 과정을 이해하면 질병의 발병 원인을 파악하는 데 도움이 되고, RNA 간섭 효율을 높여 유전자 치료 기술을 발전시킬 수 있다”면서 “이번 결과는 장기간 연속성 있게 연구할 수 있는 환경이 주어진 덕분에 가능했다”고 말했다.
