니만-피크 병

정의

니만-피크 병(Niemann-Pickdisease)은 세망내피 세포에 스핑고지질이 축적되는 선천성 지질 축적 질환으로 상염색체 열성으로 유전병입니다. 1914년 독일의 소아과 의사 알버트 니만(Albert Niemann)에의해 비대한 간과 비장, 비대해진 림프샘, 붓고 검어진 피부와얼굴 등의 증상을 보이면서 뇌와 신경계의 손상으로 6개월 이전이나 2세이전에 사망하게 되는 환자들이 처음으로 소개되었습니다.

 

1927년 독일의 루드윅 피크(LuddwickPick)가 같은 증상으로 사망한 환자들의 조직을 연구하여 다른 고셔병과 같은 침작질환과 구별되는 새로운 질환으로서 처음으로 기술했습니다. A형(영아형), B형(만성형), C형, D형, E형, F형 6가지 타입으로분류됩니다. A형은 가장 보편적인 타입(85%)으로, 영아기에 급성으로 나타나며,

 

아시케나지(Ashkenazi)의 유대인들에게 흔한 타입이고, B형은 만성형이고 중추신경의 손상이 없는 유형으로, A형과 같이아시케나지의 유대인에게 주로 발생됩니다. 아시케나지의 유대인 80명당 1명 정도가 A형이나 B형중 하나의 보인자이며, C형은 생화학적으로나 유전학적 배경이 다른 질환으로 모든 인종에서 나타납니다.

원인

니만-피크 병은 모든 형이 상염색체열성유전을 하는 것으로 알려져있습니다. A형과 B형은11번 염색체 단완(11p15.1-p15.4)에 위치하는acid sphingomyelinase(ASM) 유전자의 돌연변이에 의해 발병하고, C, D, E형은 18번 염색체 장완(18q11-12)에 위치하는 콜레스테롤 대사에관여하는 유전자(NPC1)에 의해 발병합니다.

 

A, B형의 ASM은스핑고미엘린이라는 특별한 지질을 세라미드와 인산화콜린으로 분해하는 효소로서, ASM이 결핍되거나 제대로기능을 다하지 못하게 되면, 온전한 지질대사를 할 수 없게 되고, 많은양의 지질이 세포에 축적되어 세포의 파괴와 주요 기관들의 기능부전을 유발하게 됩니다. C, D, E형은콜레스테롤과 그 밖에도 다른 지질의 대사 이상으로 간과 비장, 뇌에 많은 양의 콜레스테롤과 다른 지질들이축적되어 나타납니다.

 

현재까지 A형은 독일, 폴란드지방의 유대인에게서 3개의 돌연변이가 알려졌고, 지중해, 남부 유럽에서는 B형을 일으키는 다른 돌연변이가 알려져 있습니다. 대부분의 돌연변이는 이종 대립 유전자로 구성되어 있고 드물게 발견되어 연관된 임상형을 예측하기는 힘듭니다.

 

C형의 대사 장애 기전은 아직 완전히 밝혀지지 않았지만, 저밀도 콜레스테롤의 수송 장애, 에스터화되지 않은 콜레스테롤의 라이소좀내축적과 에스터화 장애, 골지 소조내 콜레스테롤의 비정상적 증가로 설명됩니다. 엄밀한 의미에서 C형은 스핑고리피드증은 아닙니다.

 

스핑고미엘린 분해 효소 활성도가 대부분의 조직에서 정상이거나 증가되어 있으나 환자의 대부분에서 섬유아세포로검사 시 부분적으로 결핍(60~70%)되어 있고 C, D형에서의조직내 스핑고미엘린 축적은 A, B형에서보다 훨씬 적게 나타나며, 에스터화되지않은 콜레스테롤, 비스포스페이트, 글루코실세라마이드의 축적이동반됩니다.

 

뇌에서는 스핑고미엘린이나 콜레스테롤이 축적되지 않고 락토실세라마이드, 글루코실세라마이드, GM2-강글리오시드, asialo-GM2가 증가되어 있습니다. 뇌에서의 이상은 대뇌 피질의 근위부 신경돌기의 부종과 짝지은 나선형 사상체를 함유한 신경섬유매듭을 초래합니다.

 

결과적으로 A, B형와 C,D형은 생화학적으로나 유전학적으로 아주 다른 질환이지만, 질환의 발생경로와 임상증상이 비슷하고때때로 C형의 환자가 2차적으로 ASM의 감소를 보이므로, 같은 질환의 다양한 유형으로 여겨지게 되었습니다.

 

A, B형은 같은 효소의 결핍에 의해 발병하지만, 둘 다 아주 다른 임상경과와 예후를 보이며, A형은 ASM의 활동이 없거나 아주 적으며(정상의 5% 미만), B형은 A형보다는많은(적어도 정상의 5~10%) 효소의 활동도를 지닙니다.

증상

모든 유형에서 다양하게 나타나며, 모든 유형이 진행성이지만 사람마다다른 진행 속도를 보입니다.

 

ㆍA형(영아형, 전형적인 유형)

출생 시 정상이며, 생후 1개월쯤부터서서히 진행하는 식이 장애와 이영양증이 나타나며 호흡기 감염이 흔하여 흉부 X선 사진에는 속립성 결핵과유사한 패턴이 보입니다. 고셔 병과는 반대로 간종대가 비종대보다 현저하게 나타납니다.

 

3~6개월 사이 간비종대 같은 커다란 배 둘레를 보이고 생후 6개월부터는 눈을 맞추지 못하고 근긴장 저하, 강직성 마비, 건반사 감소로 진행되는 신경학적 증상의 악화가 일어납니다. 반수이상에서 황반에 축적된 물질에 의해 회색빛으로 정상 황반과 주변의 망막과 구별되는 선홍색 반점이 나타나고 골수에서 거품 세포가 특징적으로 관찰됩니다.

 

뇌와 척수에서는 신경원 내 축적이 진행되어 세포질의 증대, 소뇌의위축이 일어납니다. 이러한 진행성 경과로 인해 유아기 때 사망에 이르게 됩니다.

 

ㆍB형

영아기 이후 간비종대 또는 비종대로 발현하는 만성 질환입니다. 간종대는간 경변으로 진행되고 비종대로 인해 범혈구 감소증이 초래됩니다. 폐포벽에 대식구 침착으로 만성 폐 질환이동반되어 가스 확산의 장애나 폐성심을 야기합니다. 학령기 때 키 성장이 감소되고 신경계는 침범되지 않으나운동 실조나 지능 저하가 때때로 나타나기도 하고 소수에서는 황반 변화도 나타납니다. 고콜레스테롤혈증이흔히 동반됩니다.

 

ㆍC형

조기 증상은 반수 이상에서 신생아 황달이 나타났다가 저절로 회복되며 소아기에 신경학적 증상이 나타납니다. 몇몇 경우에는 조기에 간을 침범하여 급속하게 치명적인 경과를 보여 태아 간염으로 오진되기도 합니다. 신경학적 증상의 악화는 소아기 전반에서 성인기까지에 걸쳐 시작될 수 있습니다.C형 중증 영아형에서는 1~1.5세쯤에 간비종대와 근긴장 저하, 정신적 퇴행이 일어나고 근긴장이 동반됩니다.

 

간질성 경련과 외안근 마비는 드뭅니다. C형 연소형에서는 외안근마비(상방, 하방 주시 마비)와 탈력 발작(cataplexy)이 특징적입니다. 간비종대는 약하거나 없습니다. 치매, 소뇌 실조, 간질성 경련, 근긴장증(근육 긴장)이 나타납니다. 소아기에발생하는 근긴장증은 니만-피크병 C형을 의심해야 하며 10대에 사망에 이를 수 있습니다.

 

ㆍD형: 조기에 황달이 발생하고 5세 이전에 신경학적 증상이 나타납니다.

– 신경학적 특징 : 정신지연, 상방이나 하방 주시의 어려움, 경직, 경련, 간대성 근경련 반사, 운동실조

– 소화기계 특징 : 간비종대, 황달, 간부전, 복수

– 피부 병변 :  결절 황색종

– 혈액학적 특징 : 골수내거품세포, 쉽게 멍이 듦, 빈혈

– 호흡기계 특징 : 간질성폐침윤

– 보통 5~15세에사망합니다. 1세 이전에 증상을 보이면 학령기 이전에 사망하며, 학령기이후에 증상이 나타나면 10대 후반이나 드물게는 20대까지연장된 경우도 있습니다.

진단

가족력과 임상증상을 기초로 진단합니다. A, B형은혈액 세포의 백혈구와 피부조직에서 ASM의 활동도를 검사하여 정상의10% 이하일 경우 의심할 수 있습니다. 확진을 위한 유전자 검사를 해 볼 수 있으며, 아직까지 모든 환자에게 적용되는 것은 아니고, 보편적인(1가족 구성원 이상에서 밝혀진) 돌연변이 유전자를 가질 경우 가능합니다.

 

예로서, 아시케나지의 유대인의 경우 L302P, fsP330, R496L이라고 불리는 3가지 돌연변이가 A형 환자의 90%에서 나타나고 또 다른 돌연변이는 delta R608로, 민족적 배경이 다르고 가족력과도 무관한 B형 환자에서 발견되었습니다. 산전 진단으로 융모막 융모 검사나 양수천자를 통해 임신 조기에 시행될 수 있습니다.

C형과 D형의 진단은 배양된 섬유아세포로 dye filipin(90%이상의 증례에서 축적된 콜레스테롤을 염색)을 사용하는 방법을 선별 검사로 시행하고 이후에저밀도 콜레스테롤 에스터화를 측정합니다. 

영상학적 검사)
– 흉부 X선상 현저한 호흡기계 증상이없던 환자들에서도 전형적으로 망상결절 양상의 침윤을 보입니다. 
– B형의 어린이환자는 골 연령이 본 나이보다 2세 정도 뒤떨어질 수 있습니다. 

혈액학적 검사)
– 커진 비장으로 인해 범혈구 감소증이 일어날 수 있습니다. 
– 고밀도 콜레스테롤의 비율은 감소되지만 총 콜레스테롤 수치는 상승됩니다. 
– 아미노기 전이효소 수치는 증가될 수 있습니다. 

치료

아직까지 확실한 치료법은 없습니다.

 

ㆍA형 : 현재까지효과적인 치료는 없는 상태이며 환자의 뇌에 직접적으로 ASM의 수치를 올릴 수 있는 방법 등의 연구가진행 중입니다.

 

ㆍB형의 경우 골수이식을 통해 몇몇의 환자가 효과를 보았다는보고가 있으며, 효소치료가 시도되어 좋은 반응을 보이고 있고, 유전자치료가 동물실험을 통해 좋은 성과를 거뒀다고 보고되어 있으며, 사람은 아직 실험단계에 있습니다. 

 

ㆍC형과 D형은 아직까지특별한 치료방법이 없으며, 저콜레스테롤 식이를 권장하고 있습니다. 그러나저콜레스테롤 식이와 콜레스테롤을 낮추는 약물로서 간의 지질 침착을 어느 정도 막을 수는 있다는 보고가 있으나 중추신경계 질환의 진행을 늦추거나, 세포 내의 콜레스테롤 대사에 변화를 줄 수 없습니다. 식이 요법으로펙틴의 시도는 리소좀과 혈장 막의 스핑고미엘린 분해 효소의 활성화를 증가시키고 저밀도 콜레스테롤의 수치와 스핑고미엘린 농도를 감소시킨다는 보고를바탕으로 시도되고 있습니다.

 

ㆍ비절제술 : 환자들이 심한 비종대가 있다고 하더라도 비절제로인해 폐 실질에 스핑고미엘린의 침착이 증가됨으로써 폐가 더욱 악화될 수 있기 때문에 시행되어서는 안 됩니다.

코메디닷컴 관리자 kormedi@kormedi.com

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