정의
손톱 무릎뼈 증후군은 출생 시(선천적)나 초기 아동기에 나타나는 희귀 유전 질환입니다. 사람에 따라 증상의심각도와 범위에는 큰 차이가 있지만, 손톱 무릎뼈 증후군의 전형적인 임상적 특징은 손톱과 발톱의 이형성, 슬개골의 무형성 또는 저형성, 구부리는 팔꿈치 피부의 뼈와 막의발육부전, 엉덩뼈 돌기가 나타나는 것입니다. 콩밭과 눈과같은 다른 신체부분에서, 특징적인 이상을 보일 수 있습니다.
임상적 특징의 빈도와 심각도는 가족 내부에서도 각각 차이를 보입니다. 염색체 9q34에 위치하는 LMX1B 유전자의 돌연변이에 의해 일어납니다. 상염색체 우성 질환으로, 남성과 여성에서 동등하게 나타나며, 모든 인종에서 나타난다. 발병률은5만 명 중에 1명이지만 증상이 경미해 진단되지 않은 사람 때문에 더 높을 것으로 추정됩니다.
원인
증후군은 염색체 9q34.1에 위치하는 LMX1B 유전자의 돌연변이에 의해 일어나고, 상염색체 우성유전 패턴을보입니다. LMX1B 유전자는 손과 발이 되는 배아 구조의 성장과 발달에 중요한 역할을 하는 단백질의생산을 조절합니다.
또한 LMX1B 유전자의 돌연변이는 슬개건과 팔꿈치의 부전된발달을 포함하는 골격이상, 손톱 이형성과 신장 이상을 일으킬 수 있습니다. NPS와 관련된 개방각녹내장을 가진 가족의 구성원에서 LMX1B 유전자를확인했습니다. NPS로 진단된환자의 88%에서 가족력이 있고, 12%는 새로운 돌연변이입니다.
상염색체 우성 유전질환은 양쪽 부모로부터 각각 물려받은 한 쌍의 유전자 중 어느 한 쪽이라도 질병 유전자를포함하고 있으면 그 유전자가 정상 유전자에 대해 우세하게 작용해 질병이 나타나게 됩니다. 남녀 모두에서같은 빈도로 발생하며, 부모 중 한 쪽만 정상일 경우 다음 세대에 유전될 확률은 50%입니다.
인간의 세포 핵 안에는 개인의 유전 정보를 가지고 있는 46개의염색체가 있습니다. 이 46개의 염색체는 22쌍의 상염색체와 1쌍의 성염색체로 구성됩니다. 성염색체의 경우 남성은 X와 Y 염색체, 여성은 X와 X 염색체로이루어져 있으며, 각각의 염색체는 ‘p’라고 불리는 짧은팔과 ‘q’라고 불리는 긴 팔로 구성돼 있습니다.
염색체를 염색하게 되면 띠 모양의 염색대(band)가 관찰되는데, 각각의 염색대에는 번호가 매겨져 있습니다. 예를 들면 ‘9q43.1’이란 9번 염색체의 장완에 있는 34.1 염색대를 의미하는 것이며, 손톱 무릎뼈 증후군은 9q34.1에 위치하는 LMX1B 유전자의 돌연변이에 의해 일어나는질환입니다.
증상
① 손톱
환자의 98%가 손톱이 변합니다 ― 결여, 저형성 또는 이형성 ; 가로또는 세로로 융기된 손톱 ; 움푹 들어감(pitted) 변색 됨. 세로로 갈라져 두개로 분리되거나 피부의 융기; 얇거나 두꺼워짐.
NPS의 특징적 소견으로 손톱의 변경은 삼각형의 반달(trianglar lunules)에 국한될 수도 있습니다.
손톱의 변화는 출생 시 관찰되고, 대부분 양쪽에 대칭적입니다. 엄지손톱은 대부분 심각하게 영향 받고, 손톱 변화의 심각성은 집게손가락부터새끼손가락 쪽으로 감소하는 경향이 있습니다. 발톱의 형성 이상은 손톱보다 덜 뚜렷하고 덜 일어납니다. 만약 발톱에 생기면, 그것은 새끼발톱입니다.
② 무릎
무릎 뼈는 작고 불규칙한 모양이거나 없을 수도 있고, 비대칭적일 수 있습니다. 재발성 부분탈구 또는 탈구는 NPS에서흔하며, 내측광근(vastus medialis muscle)의빈약한 발달에 관련이 있을 수 있습니다. 무릎 뼈의 전위는 외측과 위쪽입니다 ; 저형성 무릎뼈는 실제로 탈구되지 않을 때에도 종종 외측과 위쪽에 위치합니다.현저한 내측대퇴 관절 돌기, 저형성 외측대퇴 관절 돌기와 현저한 정강뼈 결절이 있을 수있다. 무릎 병변 증상은 케이스의 74%에서 나타난다.
③ 팔꿈치
팔꿈치 이상은 팔 폄의 제한, 엎침(pronation), 뒤침(supination) ; 외반주(cubitus valgus) ; 전주 익산편(antecubitalpterygia)이 있을 수 있고, 비대칭적입니다. 방사선소견은 노갈래(radial head)의 형성장애, 외측위관절융기(lateral epicondyle)와 소두(capitellum)의저형성, 그리고 안쪽 위관절 융기입니다. NPS 환자의 대략 70%에서 나타납니다.
④ 엉덩뼈 돌기
엉덩뼈 돌기는 골반 엉덩뼈의 중심 부분으로부터 뒤와 옆으로 튀어나오는, 양쪽에원뿔 모양으로 생긴 뼈 돌기입니다. NPS 환자의 약 70%에서나타납니다. -d큰 돌기가 촉진되더라도, 증상이 없습니다. 엉덩뼈 돌기는 임신 말기(26주 이후)에 초음파 스캐닝과 출생 시 방사선 검사에서 보일 수 있습니다.
⑤ 손가락 변화
원위손가락뼈사이관절(distal interphalangeal (DIP)joints)의 구부림 감소는 손가락의 DIP 관절 등쪽 표면에 덮여있는 피부의 주름 소실과관련이 있습니다. 심각한 정도는(the gradient ofseverity) 손톱에서와 같이 차이가 있습니다.; 집게손가락이 가장 영향 받습니다. DIP 관절의 굴곡을 가진 근위지간 관절(proximalinterphalangeal(PIP) joints)의 젖힘과 새끼손가락 측만지증을 보일 수 있습니다.
⑥ 무릎
꽉 조이는 뒷다리 근육은 무릎관절의 구부림 구축(flexionconstructure)의 원인일 수 있습니다. 박리뼈연골염, 활액 주름(synovial plicae)과 전방십자인대의 결여가있을 수 있습니다. 초기 퇴행성 관절염은 흔하고, NPS에서무릎 이상과 관련 있는 증상으로는 통증, 불안정, 맞물림, 째깍소리남(clicking), 무릎 뼈의 탈구 그리고 무릎 관절을똑바르게 할 수 없음(inability to straighten the knee joint) 등이 있습니다.
⑦ 발목과 발
외반첨족(equinovalgus) 내반첨족(equinovarus), 외반구족(calcaneovalgus), 내반 구족(calcaneovarus) 그리고 발의 과뒤굽힘(hyperdorsiflexion)이 일어날 수 있습니다. 꽉 조이는아킬레스건이 흔하며, 내반첨족과 발가락 걸음을 합니다. 평발또한 흔합니다.
⑧ 척추와 흉부
등의 고통은 NPS 환자의 절반에서 일어납니다. 증가된 허리앞굽음증, 척추측만증,척추앞전위증(spondylolisthesis), 척추용해증(spondylolysis) 또는 오목 가슴일 수 있습니다.
일반적인 외관 – 마른 체형은NPS와 관련이 있을 수 있고, 환자는 적당한 식이요법과 운동에도 불구하고 체중(근육) 증가에 어려움이 있습니다. 특히팔 위쪽과 다리 위쪽의 근육량은 감소하는 경향이 있습니다. 매우 마른 경향은 대부분 청소년기와 청년에서가장 분명하고, 중년 후에는 덜 보이게 됩니다. 증가된 허리앞굽음증은엉덩이를 튀어나오게 보이게 만들 수 있습니다.
⑨ 신장
신장 병발은 NPS 환자의30~50%에서 일어납니다. 신부전증은 약 5%에서일어납니다. 처음 증상은 보통 혈뇨를 보이거나 보이지 않는 단백뇨입니다. 단백뇨는 출생부터 어떤 나이에서든 나타날 수 있고 간헐적일 수 있습니다. 신장문제는 임신 중에 나타나거나 악화될 수 있습니다.
한번 단백뇨가 나타나고, 자발적으로 원상태로 돌아갈 수 있으며, 증상 없이 남아 있거나 신장증후군으로 진행할 수 있고, 때때로 신부전증이있을 수 있습니다. 신부전증으로의 진행은 빠르게 일어나거나 증상이 없는 단백뇨가 있은 후 수년이 지나보일 수 있습니다. 이 진행에 대한 확실한 요인은 더 확인돼야 합니다.신장염 또한 NPS에서 일어날 수 있습니다.
미세 구조적 이상은 NPS에서 가장 특수한 조직학적 변화이고, 얼룩 ‘좀 먹은’ 외관을일으키는 전자-반투명을 가진 사구체 기저막의 불규칙한 비대와 기저막과 혈관 사이 바탕질 내부의 콜라겐-같은 섬유가 나타납니다.
⑩ 안과학적 소견
개방각녹내장(open-angle glaucoma)과 고안압증(ocular hypertension) 또한 NPS에서 증가된 빈도와일반 인구에서 보다 어린 나이에 일어납니다. 선천적 녹내장은 NPS 환자에서보고됐습니다. 홍채색소는 홍채에 빈번히 보이는 중심 부분 주변에 네잎클로버나 꽃과 같은 모양의 어두운색소 침착의 부분이 나타납니다.
⑪ 위장 병변
NPS 환자의 3분의 1이 변비나 과민성대장증후군 문제를 가집니다.
⑫ 신경학적 문제
많은 NPS 환자는 손과 발에서 통증과 온도에 대한 감각기능저하를 보입니다. 대개 이것은 등쪽 척수의 신경세포 사이를 연결하는 Aδ와 C 섬유의 능력 상실 때문인 것 같습니다. 드물게일부 환자는 척추나 경부늑골로부터의 국소 정형외과적 문제나 신경학적 문제가 있고 이후 이차적으로 명백한 자극 없이 손과 발에서 간헐적 무감각, 저림, 화끈감을 보고했습니다. 그러나 대부분의 경우에서 감각이상은 특별한 피부분절이나 말초신경의 분포보다는장갑과 스타킹 패턴을 따릅니다. 간질은 환자의 6%에서 보고됐습니다.
⑬ 혈관운동
몇몇 환자는 따뜻한 날씨에도 매우 차가운 손과 발 같은 빈약한 말초순환의 증상을 보입니다.
⑭ 치아
약함, 부서진 치아, 얇은치아 사기질.
진단
손톱 무릎뼈 증후군은 초음파로 출산 전에 발견할 수 있습니다. 진단은임상적 특징과 증상, 상세한 환자와 가족력으로 NPS를 의심해볼 수 있고, 분자유전학적 검사 LMX1B의 염기서열 분석을통해 확진할 수 있습니다. LMX1B 유전자의 엑손 2~6의염기서열 분석은 LMX1B 돌연변이의 대략 85%를 발견합니다.
나머지 돌연변이 15%는 인트론에 있거나, 유전자 전부 또는 부분 삭제입니다. 분자유전학적 검사는 진단을 확실하게하는데 유용하며, 산전 진단을 가능하게 합니다. 엑스레이, CT와 MRI를 통해서 손톱 무릎뼈 증후군의 골격 이상을 확인할수 있습니다. 개방각녹내장, 홍채이상, 작은각막증과 백내장 등을 조기 발견하기 위해 안과학적 검사가 필요합니다. 소변검사를통해 혈뇨증과 단백뇨증을 확인해, 신장병을 조기 발견해 치료하는 데 도움을 줄 것입니다.
· 유전자 검사(분자 유전학적 검사) – 염기서열 분석
· 유전자 이름 : LMX1B
· 염색체 위치 : 9q34.1
· 단백질 이름 : LIM homeobox transcriptionfactor 1 beta
· 임상적 진단의 확진과 산전 진단으로 이용가능
치료
손톱 무릎뼈 증후군(NPS)은 환자마다 나타나는 특정 증상에따라 치료하게 됩니다. 소아과의사, 외과의, 정형외과의, 신장병 전문의, 안과의, 물리치료사, 영양사, 건강관리전문가는 체계적이고 포괄적으로 환자를 치료할 계획을 세워야 할 것입니다. 의사와 유전 상담사와의 상담은환자와 가족에게 유용합니다.
뼈 이상 관련 치료는 인공장치로 슬개건을 수술적으로 교체하거나, 무릎이나팔꿈치 영역 내에 저형성 뼈를 재구성할 수 있습니다. 자뼈쪽 익상편은 수술로 팔 펴기에 도움을 줄 수있습니다. 척추측만증은 운동과 물리치료의 조합, 다른 지지적기술, 보조기, 석고붕대,교정 수술로 치료할 수 있습니다.
개방각녹내장 환자의 치료 방법은 눈에 유체 압력을 줄이는데 도움이 되는 안약의 사용, 먹는 약물치료와 수술이 있습니다. 다른 눈의 이상에는 교정 안경, 접촉렌즈(contact lenses), 시력 교정에 도움이 되는수술을 할 수 있습니다.
콩팥증후군으로 진단된 신장애를 가진 환자는 신장병 전문의에게 적절한 치료를 받아야 합니다. 비스테로이드소염제(NSAIDs)의 지속적 사용은 신장 기능에 유해한영향을 미치기 때문에 피해야 합니다. 물리치료, 사회적 특수지원과 다른 의학적, 사회적, 직업적 서비스의 조기 개입은환자에게 유익할 것입니다.
가족과 환자를 위해 유전상담을 하는 게 도움이 될 것이며, 추가적인치료로는 증상의 완화를 목표로 하는 대증요법과 각종 부작용 및 합병증을 조절하고 완화시키기 위해 지지요법(supportivetherapy)을 시도할 수 있습니다.
유전상담이란 유전질환을 앓고 있는 환자와 가족에게 해당 유전질환이 무엇인지, 질환의 증상과 경과 과정, 어떻게 유전되는지 등에 대한 정보를 제공하는과정입니다. 유전상담의 과정을 통해 유전학 전문가로부터 질환과 관련된 정확한 정보를 얻을 수 있고, 충분한 이해를 바탕으로 환자를 위해 가족들이 가장 적절한 결정을 내릴 수 있게 하는 것을 돕습니다.
· 정기 검진
· 매년 혈압과 소변검사.
· 매년 아침 소변에서 소변 알부민과 크레아티닌 비율.
· 매년 녹내장 검사(안과 검사).
· 최소 6개월마다 치아 검사
