정의
진행성으로 신경의 퇴행성 장애가 생기는 병입니다. 사립체(미토콘드리아)성 뇌병증(mitochondrialencephalopathy), 젖산 산증(lactic acisosis) 그리고 뇌졸중(strokelike episode)의 증상을 복합적으로 갖습니다. 우발적으로생기거나 어머니로부터 유전돼 발생합니다.
임상적으로 멜라스 증후군은 간질 발작이 있고 경기와 치매를 동반한 뇌병증과 젖산 산증을 보이며 근육 생체검사에서불균일한 색근 섬유(ragged red fibers, RRF)가 보이는 사립체 근병증을 나타내는 병입니다. tRNA를 지령(encoding)하는 사립체 DNA 유전자의 변이가 원인이며 가장 흔한 변이는 mtDNA 3243에서 A가 G로 전이된 형태입니다.
변이는 대개 전형적인 경우 림프톨(림프구)의 mtDNA에서 발견할 수 있지만mtDNA 질병에서는 ‘헤테로플라스미(heteroplasmy)’때문에 변이된 mtDNA를 피부 섬유모세포, 모낭, 소변 침전, 골격근 등 다른 조직에서 발견할 수 있습니다. 대개 환자(proband)의 엄마가 mtDNA 변이를 갖습니다. 특별한 치료는 없으며 대증요법으로 환자를돕는 방법이 있습니다.
원인
명백한 유전형-표현형 간의 상관성은 없습니다. 모든 mtDNA 변이에서의 임상적 양상은 헤테로플라스미(heteroplasmy), 변이 tmDNA의 조직(tissue) 분포, 각각 세포에서의 손상된 산화대사(oxidative metabolism)에 대한 역치에 따라 달라집니다. 세포의역치는 개개인에게서 크게 다르지 않기 때문에 결국 변이의 정도와 분포가 중요한 요인이 됩니다.
1997년에 치너리(chinnery)등이 발표한 연구에 따르면 임상 증상과 mtDNA의 상관관계는 림프톨이 아닌 근육에서의변이와 관련된다고 알려져 있습니다. 진행성 외안근마비,당뇨병,심근병, 청각 소실과 같은 다양한 증상은 역시 같은MT-TL1 돌연변이, A3243G와 관련됩니다. 진행성외안근마비에서는 전형적인 경우보다 근육에서 변이가 더 많으며, 진행성 외안근마비에서 나타나는 불균일한색근 섬유는 시트크롬 산화효소 검사상 양성보다는 음성을 나타냅니다.
침투도(penetrance) 변이 양과 분포에 영향을 받으며가족 안에서 일관성은 없으며 북핀란드에서 A3243G 변이는 10만명 중에 16.3명이나 그 이상의 유병률(어떤 시점에 일정한지역에서 나타나는 그 지역 인구에 대한 환자 수의 비율)을 보입니다.
증상을 보이는 대략 80%의 환자가 tRNA의 디하이드로우리딘(dihydrouridine) loop에서헤테로플라스미(heteroplasmic) 3243 A-to-G point 돌연변이를 보입니다. 하지만 mtDNA의 다른 변이도 보이는데 그것은 mtRNA 유전자(gene)의3244G->A, 3258 T->C, 3291 T->C 변이입니다. 뇌졸중같은 증상의 발병 원인은 완전히 규명되지 않았습니다. 이런 뇌졸중 같은 증상은 비혈관성이며 뇌실질의일시적인 산화인산화장애 때문일 수 있습니다.
작은 혈관의 사립체성 혈관 병증은 혈관의 매끄러운 근육 세포와 내피 세포의 사립체 이상과 그 영향을 받은부분의 증식이 원인입니다. 산화인산화 결함과 연관돼 유리기(freeradical)가 발생하고 이것은 혈관 수축을 유발해 질소화합물의 혈관 확장 효과를 상쇄시킵니다.
멜라스 증후군에서 보이는 뇌줄중의 증상은 질소화합물의 항상성(homeostasis,생물체가 끊임없이 외부와 내부의 환경 변화를 받으면서도, 스스로 생리적으로 안정된 상태를유지하는 기능)의 변화로 모세혈관이 손상되기 때문에 생기며 이는 높은 치사율을 보이고 있습니다. 변이는 mtRNA에 영향을 주고 사립체 내 단백질 합성 과정을 파괴해호흡 효소 복합체 I 및 IV에 영향을 미칩니다.
증상
단백질로 표현되는 다기관의 병증입니다. 전형적인 경우, 첫 증상은 어린 나이에 시작되는데 이른 나이에는 정서, 운동 발달이정상이며 2세에서 10세 사이에 처음으로 증상이 나타납니다. 때론 10세에서 40세사이에 나타날 수도 있습니다. 2세 이전, 40세 이후에나타나는 경우는 매우 드뭅니다.
대부분의 첫 증상은 경기, 재발되는 두통, 오심, 구토 증상입니다. 전신근육 경직-간대성 발작 후 운동에 대한 부적응과 팔다리 근위부(중심에서가까운 곳)의 약화 등이 첫 증상으로 나타나기도 합니다.
보통은 한 개 이상의 증상을 나타내는데 경기는 의식을 변화시키며 재발 양상을 보이는 일과성 편마비, 피질성 시력상실과 같은 뇌졸중의 증상과 연관돼 나타납니다. 이런상태가 계속 쌓이면 청소년기에 운동 기능과 시력, 의식을 저하시킵니다.이런 경우 감각신경성 청력 소실이 동반됩니다. 반복되는 발작 뒤에는 뇌실 확장, 피질 위축, 기저핵의 석회화 증상을 보입니다. 정신 퇴화가 일반적으로 진행됩니다.
정신적인 이상과 인지적인 퇴화, 뇌졸중 같은 증상을 동반할 수있습니다. 뇌병증은 치매로 진행될 수 있습니다. 궁극적으로빠른 속도로 악화돼 심한 장애 상태나 조기 사망에 이릅니다. 이런 환자들에게서 관찰할 수 있는 편두통이나비슷한 종류의 두통은 뇌졸중 같은 증상을 반영하는 것일 수 있습니다.
환자들은 안구 마비로 시각 불편을 호소할 수 있고, 시신경 위축으로눈이 멀고 색소성 망막병증 때문에 야맹증을 경험할 수 있습니다. 다음과 다뇨는 당뇨병의 대표적 증상일수 있습니다. 당뇨병은 멜라스 증후군에서 가장 흔히 나타나는데 일반적으로 type 2 당뇨병이 멜라스 증후군 환자들에게서 보이지만, type 1을보이는 경우도 있습니다.
어떤 환자들은 당뇨병을 수반한 난청을 경험할 수 있습니다. 그것은멜라스 증후군의 전형적인 장애와 관련돼 관찰할 수 있습니다. 환자 일부는 잦은 맥박과 호흡 곤란을 보이며이것은 볼프 파킨슨 화이트 증후군(심실조기흥분 증후군:wolff-parkinson-white syndrome) 과 같은 심장 전도 장애로 이차적으로 나타나는 증상들입니다.
환자들은 심근증(cardiomyopathy) 때문에 이차적으로숨찬 증상을 경험할 수 있는데, 일반적으로 비대성 심근증(hypertrophicmyocardiopathy)이나 확장성 심근병증인 경우입니다. 급성 소화기계 증상이 나타나는것(예: 급성 복통)은췌장염, 허혈성 대장염, 장 폐색을 반영하는 것일 수 있습니다.
말초신경 장애의 증상으로 마비, 욱신거림, 말단의 통증 등이 생길 수 있으며 정신적 장애(예: 우울증, 조울증)는 3243A가 G로 치환되는 돌연변이와 관련성이 있는 것으로 알려져있으며 이 때문에 치매가 생길 수 있습니다.
어떤 환자들에게는 영상학적 특징과 연관해 무호흡과 조화운동 불능보행 즉 흔들거리는 걸음(ataxic gait)이 발생할 수 있습니다. 요량 감소증이 멜라스증후군과 연관될 수 있으며, 콩팥 증후군 발병의 징조가 될 수 있습니다.
어떤 경우는 진행성 외안근 마비(progressive externalopthalmoplegia, PEO), 당뇨병(DM), 심근증, 청력 소실(deafness) 같은 증상을 하나만 보일 때도 있습니다. 대개는 10세에서 35세사이에 사망하며 70대까지 생존하는 경우도 있으며 감염, 장폐색 등으로 사망합니다.
진단
다음과 같은 다양한 검사가 실시됩니다.
– 혈액검사와 뇌척수액검사
– 호흡효소 복합체 검사
– PET검사
– 근생검후 조직검사
치료
병의 진행 정도를 평가하기 위해서는 다음의 항목의 점검이 필요합니다.
– 키와 체중으로 성장을 평가
– 청각 검사/안과검사
– 인식 능력 평가
– 물리치료 평가
– 신경학적 검사(MRI,MRS)
– 뇌파검사를 통한 간질발작 검사(seizure, EEG)
– 심장 평가
– 당뇨병 선별 검사 (fasting serum glucose concentration, 포도당 부하검사(glucosetolerance test)
대증적 치료로는 감각신경 손실은 달팽이관 이식(cochlearimplantation)으로 치료하며 눈꺼풀 처짐은 눈꺼풀 성형술, frontalis muscleeyelid sling placement로 교정할 수 있습니다. 진행성 외안근마비, 망막증(retinopathy)에 대한 치료는 없습니다.
멜라스 증후군이나 다른 사립체 질병은 산소운동이 도움이 됩니다. 간질은전형적인 항경련제로, 편두통에는 일반적인 진통제를 사용합니다. 심장문제도 약으로 조절하고 당뇨는 오직 식이 조절만이 도움이 되지만 마른 경우는 먹는 혈당강하제를, 때론인슐린을 사용하기도 합니다.
멜라스 증후군의 근본적인 치료는 없습니다. 조효소(coenzyme) Q10, L-카르티닌(L-carnitine), 비타민등이 도움이 될 수 있습니다. 니코틴아미드(nicotinamide)는 complex I이 NADH에서 전자를 받아 결국 코엔자임(coenzyme) Q10에 제공하므로 도움이 됩니다.
다이클로로아세테이트(dichloroacetate, DCA)는감각 신경병증에 도움이 됩니다. 호박산나트륨(sodiumsuccinate)은 정형화된 약제로 사용되지 않으나 뇌졸중 증상에 도움이 된다고 알려져 있습니다.
크레아틴 탄산암모늄(creatine monohydrate)은높은 강도의 유산소, 무산소 활동에서 근육 강화에 도움이 된다고 알려져 있습니다. 식이 조절이 도움이 된다고 증명되지는 않았지만 증상이 좋아지는 것은 식이 개선과 관련이 있다고 여겨집니다.
중간 정도의 트레드밀(treadmill) 훈련은 유산소 능력을개선시키고 젖산 수준을 낮춥니다. 증상이 나타난 환자와 친척들은 정기적으로 새로운 증상 나타나는지 확인하고매년 안과, 심장, 내분비적 평가가 이뤄져야 합니다.
또한 DCA(dichloroacetate : 항암약)가 말초신경에 독성을 나타낸다는 보고가 있어 멜라스 증후군 환자들은 DCA를피해야 합니다. 뇌졸중의 급성기에는 L-아르기닌(L-arginine)이 증상을 더욱 악화시키며 급성기 사이에서는 뇌졸중의 재발을 감소시킨다고 알려져 있습니다. 석시네이트(succinate) 복용도 한 개인에서 도움이 된다는보고가 있습니다.
유전 상담이 환자의 가족에게 큰 도움이 될 수 있습니다. 멜라스증후군은 모계 유전되는 mtDNA의 변이가 원인입니다. 환자의아버지는 mtDNA 변이가 없으나 어머니는 있고 몇몇에서는 변이가 림프톨이 아닌 다른 조직에서 발견됩니다.
환자는 새로운 육체적인 미토콘드리아 돌연변이(de novo somaticmitochondrial mutation)를 갖습니다. 형제, 자매의 발병 위험률은 어머니의 유전적 상태에 달려 있습니다. 만약어머니가 mtDNA 변이를 갖는다면 모든 자녀에게 mtDNA 변이가유전될 것이며 증상을 나타낼 수도, 그렇지 않을 수도 있습니다.
하지만 mtDNA 변이를 갖는 아버지의 자녀는 변이를 물려받을위험이 없습니다. 만약 어머니가 mtDNA 변이를 갖는다면그녀의 어머니도, 그녀의 자매도 변이를 가질 위험이 큽니다.MT-TL1 변이 A3243G를 갖는 가족은 멜라스 증후군 증상보다 당뇨, 청력 소실 등과 같은 non-MELAS 증상을 가질 위험이 더 큽니다.
유전자 은행(DNA banking)은 유전자나 돌연변이에 대한추후 연구를 위해 DNA를 저장해 두는 곳으로 병에 대한 이해와 치료에 도움이 됩니다. 산전 진단을 통해 추가적인 정보를 더 얻는 것은 아니지만 15~18주의양수 천자(속이 빈 가는 침을 몸 속에 찔러 넣어 체액을 뽑아내는 일),10~12주의 융모막 융모 천자에서 태아세포를 얻어 DNA를 추출해 분석할 수 있습니다. 산전 진단에 앞서 어머니의 특정 mtDNA 변이를 확인해야 합니다.
