초성포도당염 탈수소효소 결핍증

초성포도당염 탈수소효소(피루브산 탈수소효소, pyruvate dehydrogenase complex, PDC) 결핍으로 나타나는 탄수화물 대사 장애병입니다. 이 효소의 활성 정도에 따라 병이 시작되는 나이와 심각한 정도가 달라집니다.

출생 전 또는 유아기에 증상이 나타나면 초기 아동기에 사망하는 경우가 많으며, 아동기 후기에 나타나면 정신지체를 보일 수 있습니다. 그 밖의 신경계관련 증상이 나타나고 대개 성인기까지 생존합니다. 환자 중 25%는 X 염색체에 위치하고 있는 PHE1A 유전자 이상으로 발생하며 약 75%의 환자들은 상염색체(생물의 염색체 가운데 성염색체가 아닌 보통염색체) 열성으로 유전됩니다.

E1 알파 하위단위의 이상으로 나타나는 초성포도당염 탈수소효소결핍증은 여성보다 남성에게 더 많이 영향을 미치며 신경계 증상도 나타나고 증상도 심각한 편이어서 조기에 사망하는 경우가 많습니다. 그러나 심각한 증상을 나타내는 여성도 발견됩니다. 피루브산 탈수소효소결핍은 수백 건이 알려져 있습니다.

초성포도당염 탈수소효소 복합체는 초성포도당염을 acetyl-CoA로전환시키는 데 사용하는 효소입니다. 초성포도당염 탈수소효소 복합체는 세 가지 효소(E1, E2, E3)로 구성돼 있으며, E1 효소는 알파와 베타로구분되는 하위단위(subunit)를 포함합니다.

①PHE1A

ㆍ환자 중의 25%는 X 염색체에위치하고 있는 PHE1A 유전자의 이상 때문에 발생합니다. 원인이되는 유전자는 X 염색체의 단완에 위치(Xp22-cen)하고있으며 ‘E1-알파 하위단위 초성포도당염 탈수소효소 유전자(E1-alphasubunit pyruvate dehydrogenase gene: PHE1A)’로 알려져 있습니다.

ㆍPHE1A 유전자의 많은 변이들이 발견되었는데, PHE1A 유전자 돌연변이 때문에 발생한 초성포도당염 탈수소효소 결핍증의 대부분은 부모로부터 물려받은 것이아니라 새로운 돌연변이 때문에 발생한 것입니다. 따라서 가족 중에 환자가 있다고 해도 앞으로 태어날자녀에게 병이 나타날 가능성은 다른 정상인과 동일합니다.

②X-연관(X-linked) 유전 또는 반성 유전

남성은 XY, 여성은 XX의한 쌍의 성염색체를 갖습니다. X 연관 유전은 X 염색체에존재하는 유전자의 단일 돌연변이로 발생합니다. 남자는 X 염색체가하나이므로 병 인자를 가진 X 염색체를 갖고 있다면 반드시 병이 나타납니다. 일반적으로 남자에게 병의 증상이 나타납니다.

부모 중 어머니가 병 인자를 포함한 X 염색체를 가진 보인자라면아들의 50%에게서 병이 나타나며 딸의 50%도 보인자가됩니다. 반면, 아버지가 병 인자를 지닌 X 염색체를 갖는다면 아버지는 병의 증상을 보이며, 이 남성의 딸은모두 보인자가 되고 아들은 모두 정상입니다.   

③PDX1

약 75%의 환자들의 경우는 초성포도당염 탈수소효소의 또 다른하위 단위의 유전자에 돌연변이가 생겨 발생합니다. 원인이 되는 유전자 중의 하나는 11번 염색체의 단완에 위치(11p13)하며 PDX1으로 불린다. 이러한 유전자 돌연변이는 상염색체 열성 형질로유전됩니다.

● 상염색체

상염색체 열성 유전질환은 각각의 부모로부터 질병 유전자를 하나씩 물려받았을 때 생깁니다. 만일 개인이 하나의 정상 유전자와 하나의 질환 유전자를 받았다면 그 사람은 그 질환의 보인자(Carrier)가 되나 질병의 증상은 대개 나타나지 않습니다. 부모가모두 보인자일 경우 아이에게 질병이 유전될 확률은 25%이며 그 아이가 부모처럼 보인자가 될 확률은 50%, 아이가 정상 유전자만 물려받아 유전적으로 정상일 확률은 25%입니다. 이 확률은 남녀 모두 동일합니다.

초성포도당염 탈수소효소 복합체의 구성 요소 중 어느 것이라도 결핍되면 젖산혈증과 중추신경계의 기능 이상이옵니다. 중추신경계의 이상이 주로 나타나는 이유는 뇌가 주로 포도당으로부터 필요한 에너지를 얻기 때문입니다.

① 초성포도당염 탈수소효소 결핍증을앓고 있는 신생아의 공통적인 증상

ㆍ젖이나 우유를 잘 빨지 못한다.

ㆍ기면(lethargy): 의식이 혼미한 상태로 강한 자극에서만반응을 보이며 수면에 빠져 있는 듯이 보인다.

ㆍ호흡이 빨라진다.

신경계 증상은 유아기 때 시작해 점차적으로 진행되며 태어날 때부터 뚜렷하게 나타날 수도 있다.

ㆍ운동능력 발달이 지연된다.

ㆍ근육의 긴장성이 저하된다.

ㆍ발작이 나타날 수 있다.

ㆍ근육이 상호협조를 못해 운동을 제대로 할 수 없는 조화운동 불능이 나타난다.

ㆍ비정상적인 눈의 움직임을 보인다.

ㆍ사물을 따라 시선을 움직이는 능력이 손상된다.

증상이 아동기 초기에 나타나는 환자들이라면 때때로 조화운동 불능의 기간이 있기는 하지만 정상적인 신경계발달을 보입니다. 신경계 장애의 정도와 정신지체의 정도는 개개인마다 다르게 나타납니다. 신생아기에 증상이 시작되면 대체로 심한 젖산혈증을 보입니다.

늦게 증상이 시작되면 산혈증이 좀 더 가볍고 효소 활성도도 높고 탄수화물이 많은 음식을 먹을 때 조화운동불능을 일으키는 주된 증상이 생깁니다. 지능은 정상이며 병을 앓는 모든 환자들은 태아 알코올 증후군(fetal alcohol syndrome)과 비슷한 얼굴 모양을 보입니다.

① 락테이트(lactate)와 초성포도당염(pyruvate)의 측정

ㆍ피 내 락테이트와 초성포도당염의 수치를 측정합니다. 젖산혈증동반 여부와 상관없이 젖산과 초성포도당염의 수치가 상승했다면 선천성 대사장애를 의심할 수 있습니다.

ㆍ뇌척수액 검사에서도 락테이트와 초성포도당염의 수치가 상승합니다. 약한형태의 탈수소효소 초성포도당염이라면 이러한 수치는 약간 상승합니다.

ㆍ락테이트와 초성포도당염의 정상 비율은 10~15 대 1입니다.

② 혈장과 소변 분석

혈장과 소변 아미노산을 분석하면 과알라닌혈증(hyperalaninemia)이나타납니다. 피로인산티아민-아데노신 삼인산 인산화 전이효소억제제(thiamine pyrophosphate-adenosine triphosphate phosphoryltransferase inhibitor)가 피와 소변에서 검출됩니다.

③ 자기공명영상(magnetic resonance imaging, MRI)

ㆍ컴퓨터단층촬영(CT)이 일종의 방사선 촬영이라면 자기공명영상은인체에 해가 없는 고주파를 이용해 체내의 원자핵에 핵자기공명현상을 일으켜 그 원자핵의 물리학적 특성을 영상화한 것입니다.

ㆍ자기공명영상에서는 여러 면의 다양한 영상을 얻을 수 있어서 보다 정확한 진단을 내릴 수 있습니다(횡단면만을 촬영하는 컴퓨터단층촬영에 비해 비교적 자세한 영상을 얻을 수 있습니다).

ㆍ인체에 무해하다는 장점이 있지만 컴퓨터단층촬영보다 검사 비용이 비싸고,검사할 때 금속성 물질을 환자에게서 모두 제거해야 하므로 인공심박동기나 관절핀 등을 이식한 사람에게는 이용할 수 없습니다.

ㆍ여러 가지 보조기구를 가진 중환자도 이용할 수 없고, 배의장기에 대한 진단에서는 컴퓨터단층촬영보다 정확도가 떨어집니다. 고가의 장비이기 때문에 검사비가 비싸다는것도 가장 큰 단점입니다.

④ 초성포도당염 탈수소효소

ㆍ조직 생검(tissue biopsy)으로부터 채취한 조직이나백혈구(leukocytes), 섬유모세포(fibroblasts)의초성포도당염 탈수소효소수치를 측정해 확진할 수 있습니다.

치료의 목표는 대체 에너지를 공급해 영양공급이 부족하지 않도록 하고 증상이 더 이상 악화되는 것을 예방해삶의 질을 향상시키는 것입니다. 저탄수화물 식이와 고지방 식이(케톤생성 식이, ketogenic diet)법을 사용할 수 있지만 항상 성공적인 것은 아닙니다. 젖산 산증을 교정하기 위해서도 케톤 생성 식이를 합니다.

케톤 생성 식이는 탄수화물의 함량을 최소화하고 지방의 함량을 최대화한 식이입니다. 모든 칼로리 섭취에서 65~80%를 지방으로 섭취하며 10%는 단백질로 섭취하고 나머지만 탄수화물을 섭취합니다. 환자들은이러한 식단을 통해 지방과 탄수화물의 칼로리 비율을 조절함으로써 젖산(lactic acid) 수치를적절하게 유지할 수 있습니다.

환자에게 나타나는 산증(acidosis)을 교정해도 병 때문에나타나는 모든 증상들이 정상으로 돌아오는 것은 아니며 특히 중추신경계는 일단 손상되면 정상기능을 회복하기 어렵습니다. 초성포도당염 탈수소효소 복합체의 잔여 활성을 촉진시킬 수 있는 다이클로로아세테이트(dichloroacetate)가 현재 치료에 이용돼 일부 환자에게서 효과를 보이고 있습니다.

용량은 25~100mg/kg/일이며, 50mg/kg을 한 번만 투여해도 24시간 내에 효과가 있는 것으로보고되고 있습니다. 환자에게 보조인자(cofactor)를보충해줍니다. 보조인자로는 티아민(thiamine), 카르니틴(carnitine), 리포산(lipoic acid)이 있으며 의학문헌에따르면 티아민을 보충했을 때 환자의 증상이 좋아졌다고 합니다. 환자와 가족은 유전상담을 통해 해당 유전병이무엇인지, 증상과 경과 과정, 어떻게 유전되는지 등에 대한정보를 얻을 수 있습니다.