영국 유니버시티 칼리지 런던(ULC) 의대 연구팀은 특정 돌연변이 유전자(EGFR) 억제제인 오시머티닙의 임상시험 데이터를 정밀분석한 결과 이같이 나타났다고 밝혔다.
폐암 환자의 약 85%는 비소세포폐암(NSCLC, Non-small-cell lung cancer)을 앓으며, 이는 흡연 경험이 없는 환자에게서 흔히 발견되는 폐암이다. 연구 결과에 따르면 'EGFR 유전자 변이'와 'p53 유전자 변이' 등 두 가지 돌연변이 유전자가 있는 폐암 세포는 유전체(게놈)가 두 배로 늘어날 확률이 높다. 이 때문에 폐암 세포가 빨리 성장하고, 치료제에도 잘 듣지 않고 견뎌내는 내성을 가질 수 있는 것으로 나타났다.
연구의 책임 저자인 찰스 스완튼 교수(UCL 암연구소 및 프란시스 크릭 연구소)는 “담배를 피운 적이 없는 비소세포폐암 환자의 두 가지 돌연변이 유전자의 유전체는 2배로 늘어날 가능성이 크다. 이 유전체는 염색체가 불안정해, 암세포가 약물에 끄떡없이 견딜 수 있게 해준다”고 말했다.
연구팀에 의하면 비소세포폐암에서 발견되는 가장 흔한 유전적 돌연변이는 암세포가 더 빨리 성장할 수 있게 하는 ‘표피 성장인자 수용체 유전자(EGFR)’에 있다. 비소세포폐암 환자의 약 10~15%는 이 유전자를 갖고 있다. 특히 흡연 경험이 없는 환자의 다수가 이를 갖고 있다. 암의 진행 정도에 따라 생존율이 다르지만, 4기 비소세포폐암 환자 중 약 3분의 1만이 최대 3년 생존한다.
폐암의 85% 차지하는 비소세포폐암 환자, EGFR·p53 유전자 변이 모두 있는 경우 많아
연구팀은 두 가지 특정 돌연변이 유전자를 가진 환자를 대상으로 치료를 시작한 지 몇 개월 뒤 실시한 기본 스캔과 이후 첫 추가 스캔을 조사 분석했다. 그 대상에는 EGFR 돌연변이 유전자만 있는 환자, EGFR 돌연변이 유전자와 p53 돌연변이 유전자가 함께 있는 환자가 모두 포함됐다. 연구팀은 원래 임상시험보다 훨씬 더 많은 종양을 스캔해 모든 종양을 비교했다. 또한 이들 환자의 일부 종양이 왜 약물 내성을 갖는지 알아내기 위해, 두 가지 돌연변이 유전자를 모두 가진 생쥐 모델을 집중 연구했다.
연구팀은 실험실의 폐암 세포 중 EGFR 변이만 가진 폐암 세포, 두 가지 유전자 변이를 모두 가진 폐암 세포에 각각 EGFR 억제제를 적용했다. 그 결과 약물에 노출된 지 5주 안에 두 가지 특정 돌연변이 유전자를 모두 갖고 있고 유전체가 2배인 폐암 세포의 비율이 훨씬 더 높아지는 것으로 나타났다. 이들 폐암 세포는 새로운 약물 내성 세포로 거침없이 증식했다.
연구팀은 두 가지 돌연변이 유전자 진단 검사의 개발에도 착수했다. UCL 암연구소 크리스핀 힐리 박사(임상종양학 컨설턴트)는 "EGFR 변이와 p53 변이를 모두 갖고 있고 종양에 전장 유전체(Whole Genome)가 2배 있는 환자를 식별하면, 개인맞춤형 치료를 할 수 있다”고 말했다. 추적 관찰을 집중적으로 하고, 약물에 내성을 보이는 종양을 표적으로 삼는 조기 방사선 치료나 절제를 제대로 할 수 있다. 또한 표적항암제 오시머티닙 같은 EGFR 억제제와 화학요법을 빨리 병용하는 혜택도 누릴 수 있다.
이 연구 결과(Mixed responses to targeted therapy driven by chromosomal instability through p53 dysfunction and genome doubling)는 국제학술지 ≪네이처 커뮤니케이션(Nature Communications)≫에 실렸다.