아주대병원 위장관외과 허훈 교수팀은 말기 위암 환자에 대해 3세대 항암제인 ‘PD-1 억제제’와 ‘AXL 억제제’를 활용한 병용요법을 제시했다.
현재 위암 환자에 대한 항암치료에는 비교적 최근에 개발된 3세대 항암제인 면역관문억제제(면역항암제)가 여전히 제한적으로 사용되는 실정이다. 관련 연구마다 치료 효과의 차이가 크기 때문이다.
연구진은 이를 약물 내성 때문으로 파악하고 약물 내성을 유발하는 원인으로 ‘GAS6·AXL 신호전달 경로’를 지목했다.
지난 2020년 허훈 교수팀은 위암 종양에 축적한 섬유모세포의 ‘GAS6’이란 리간드(효소나 수용체 등의 특정 단백질에만 결합하는 물질)가 ‘AXL 수용체’와 결합하며 위암 세포의 성장과 전이를 촉진해 항암치료 예후를 나쁘게 만든다는 사실을 규명한 바 있다.
티로신키나제 수용체(RTK)의 일종인 AXL 수용체는 세포막을 관통해 신호전달을 결정하는 단백질이다. 이는 우리 몸에서 세포의 성장과 분화, 물질대사에 필수적인 역할을 하는데, 동일하게 암세포에서도 암세포의 성장과 전이를 촉진하는 ‘암 신호전달 물질’로 작용한다.
이번 연구에선 GAS6와 AXL 수용체의 결합이 면역항암제인 ‘PD-1 억제제’의 약물 내성을 유발한다는 후속 연구 결과를 도출했다. 현재 폐암 등 13개 암종에 사용할 수 있는 ‘키트루다'(펨브롤리주맙)가 대표적인 PD-1 억제제다.
해당 작용은 실험쥐를 활용한 동물실험에서도 확인했다. 연구진은 유전적으로 ‘GAS6’를 억제시켜 배양한 위암세포를 실험쥐에 주입한 후 PD-1 억제제를 주사했다. 이 결과, 면역반응 억제와 연관된 유전자 발현은 감소하면서 면역세포의 종양세포 침투 정도가 증가하는 것을 확인했다. 결과적으로 면역항암제의 치료 효과가 높아지며 종양세포가 감소한 것이다.
따라서, 연구진은 향후 위암 치료 과정에서 PD-1 억제제와 함께 AXL 억제제를 투약한다면 환자 생존율을 높일 것으로 전망했다.
현재 위암 4기에 대한 항암치료제 효과는 여전히 부족한 상태다. 과거 1세대 화학항암제에서 2세대 표적항암제로 발전하며 치료 예후는 향상했으나 생존기간에선 2~3개월 정도밖에 향상하지 않았기 때문이다. 따라서 의학계는 3세대 치료제가 향후 말기 위암 환자의 생존율을 더욱 개선할 것으로 기대하고 있다.
허훈 교수는 “면역관문억제제에 치료 내성을 보인 실험쥐에서 GAS6·AXL 신호 전달을 억제하는 약제와의 병용요법을 적용했을 때 종양 감소 등의 의미있는 효과를 확인했다”면서 “향후 위암 4기에서 3세대 항암제 치료의 성공률을 높이는 데 기여하길 바란다”고 말했다.
이번 연구는 한국연구재단 개인기초연구지원사업과 중점연구소지원사업 지원으로 수행했으며, 국제 학술지 «라이프 사이언스(Life Sciences)» 11월호에 게재됐다.
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