고셔병

고셔병이란 명칭은 1882년에 간과 지라(비장)가 비대해진 환자에 대해 처음으로 기술한 프랑스 의사 필립 찰스어니스트 고셔(Philippe Charles Ernest Gaucher)의 이름에서 유래됐습니다.

고셔병은 글루코세레브로시다제(glucocerebrosidase)라는효소의 결핍으로 체내(특히 골수, 지라, 간)에 당지질 글루코세레브로사이드(glycolipidglucocerebroside)라는 지질이 해롭게 다량 쌓이는 희귀 유전성 대사질환입니다.

고셔병의 증상과 신체적 특징은 매우 다양합니다. 고셔병의 흔한증상으로는 간지라비대(hepatosplenomegaly), 빈혈, 혈소판감소(thrombocytopenia)와 골격 이상이 있습니다. 혈소판은혈액 응고를 촉진하는 혈액 세포인데, 혈소판 감소 증상을 가진 환자는 출혈 문제가 발생할 수 있습니다.

고셔병은 신경학적 합병증 존재의 유무와 정도에 따라 구별됩니다. 고셔병은세 가지 형태를 가지는데 모두 상염색체 열성 형태로 유전됩니다. 우리 몸 안에는 대식세포(macrophage)라 불리는 세포가 있는데 이것은 인체의 면역을 담당하는 세포입니다.

몸 안에서 세균이나 바이러스, 이물질, 자체 노화세포 등을 잡아먹고 이를 분해하는 역할을 합니다. 이러한과정은 리소좀(lysosome)에서 주로 일어나는데, 글루코세레브로시다제(glucocerebrosidase)는 리소좀(lysosome) 내에존재합니다.

글루코세레브로시다제라는 효소가 부족하게 되면 글루코세레브로사이드(glucocerebroside)가분해되지 못하고 리소좀 내에 쌓이면서 대식세포가 비대해져서 정상 기능을 하지 못하게 됩니다. 이렇게비대해진 대식세포가 바로 ‘고셔 세포’이며 이것이 축적돼고셔병이 나타나는 것입니다.

고셔 세포는 지라와 간, 골수에 주로 쌓이며 신경계, 심장, 콩팥, 눈 등다른 기관에도 쌓일 수 있습니다.  4만∼6만 명 중 1명꼴로 나타나며, 남녀에게동일한 비율로 영향을 미칩니다. 그리고 전 세계적으로 1만여명의 환자가 있는 것으로 추정됩니다.

고셔병은 글루코세레브로시다제(glucocerebrosidase)의설계도 역할을 하는 유전자에 문제가 생겨 이 효소를 만들지 못해 여러 신체 조직과 기관에 글루코세레브로사이드(glucoserebroside)가쌓이는 병입니다.

그 결과 신체 조직과 기관은 정상적인 기능을 발휘할 수 없게 됩니다. 고셔병은상염색체 열성으로 유전되며, 원인이 되는 유전자는 1번 염색체의긴팔(장완)에 위치(1q21-q31)하고있습니다.

*상염색체열성 유전질환

상염색체 열성 유전질환은 각각의 부모로부터 질병 유전자를 하나씩 물려받았을 때 생깁니다. 만일 개인이 하나의 정상 유전자와 하나의 질환 유전자를 받았다면 그 사람은 그 질환의 보인자(질병 인자 보유자, carrier)가 되나 질병의 증상은 대개 나타나지않습니다.

부모가 모두 보인자일 경우 아이에게 질병이 유전될 확률은 25%이며그 아이가 부모처럼 보인자가 될 확률은 50%, 아이가 정상 유전자만 물려받아 유전적으로 정상일 확률은 25%입니다. 이 확률은 남녀 모두 동일합니다.

인간의 세포 핵 안에는 개인의 유전 정보를 가지고 있는 46개의염색체가 있습니다. 이 46개의 염색체는 22쌍의 상염색체와 1쌍의 성염색체로 구성됩니다. 성염색체의 경우 남성은 X와 Y염색체, 여성은 2개의 X염색체로이루어져 있으며, 각각의 염색체는 ‘p’라고 불리는 단완과 ‘q’라고 불리는 장완으로 구성돼 있습니다.

염색체를 염색하게 되면 띠 모양의 염색대(band)가 관찰되는데, 각각의 염색대(band)에는 번호가 매겨져 있습니다. 예를 들면 ‘1q21’이란 1번염색체의 장완(q)에 있는 21염색대(band)를 의미하는 것입니다.

고셔병은 세포 내 리소좀에 글루코세레브로사이드(glucocerebroside)가쌓여 정상 기능을 잃으면서 증상이 나타나게 됩니다. 주로 글루코세레브로사이드는 지라, 간, 폐, 골수에 많이쌓이며 종종 뇌에도 쌓입니다. 일반적으로 간과 지라가 커지고, 피로와빈혈이 나타나며, 혈소판 감소로 지혈이 잘 되지 않습니다.

뼈에 글루코세레브로사이드가 많이 축적되면 골절되기 쉽고, 고관절, 어깨, 척추가 내려앉기도 합니다.2형과 3형의 경우 뇌 기능에 장애가 생겨 간질 발작을 일으키는 수도 있습니다. 신체의 각 기관별로 나타나는 증상을 살펴보면 다음과 같습니다.

<일반적인증상>

1)신경계 증상(neuropathic)

ㆍ제2형과 제3형고셔병에서 신경계 증상이 나타납니다.

ㆍ운동 능력이 저하되는 운동실조증이 나타나며, 근육의 긴장도가떨어집니다.

ㆍ연하곤란(삼킴곤란,dysphagia)이 나타나 음식을 잘 삼키지 못합니다.

ㆍ아기가 목을 잘 가누지 못하고 등 쪽으로 머리가 떨어집니다.

ㆍ제3형의 경우 간대성 경련과 정신의 황폐화 현상(mental deterioration)이 나타나기도 합니다.

2)뼈(bone)

ㆍ고셔 세포가 뼈로 가는 혈액의 순환을 악화시켜 무균성 괴사증을 일으켜 뼈를 파괴할 수 있습니다.

ㆍ골수 안에 고셔 세포가 쌓여 뼈 감소를 일으키고 뼈를 약하게 해서 골절이 쉽게 일어나게 됩니다.

ㆍ고셔 세포가 뼈의 혈액 순환 장애를 일으켜 갑작스럽고 극심한 뼈의 통증을 유발합니다.

  → 급성 뼈의 통증(bone crisis)

3)간(liver)과 지라(spleen)

ㆍ고셔 세포의 축적으로 간과 지라가 정상에 비해 커집니다.

ㆍ간을 손상시켜 간 기능 저하를 일으킬 수 있으며, 담석도 잘생기는 편입니다.

ㆍ때로는 지라가 20배 넘게 커져서 배가 불룩하게 나오기도 합니다.

ㆍ비대해진 지라의 과도한 활동으로 혈소판이 감소되고 빈혈이 생깁니다.

ㆍ체내 순환하는 적혈구의 부족으로 산소가 부족해져 쉽게 피로를 느낍니다.

ㆍ혈소판의 감소로 혈액 응고 시간이 지연돼 코피가 잘 멈추지 않고, 월경기간이길어집니다.

ㆍ더불어 지라의 지나친 활동으로 백혈구 수가 감소해 감염에 빈번하게 노출됩니다.

ㆍ고셔병 환자들을 치료할 때 지라의 절제는 고려되지 않습니다. 왜냐하면지라를 제거하면 고셔 세포가 간에서 축적되는 양이 급격하게 늘어나기 때문입니다.

4)호흡기계(respiratory)

ㆍ뒤통수(후두) 경련으로호흡 시 천명음(stridor)이 들립니다.

ㆍ삼킴곤란이 생겨 음식물이 허파로 들어가 흡인성 폐렴(aspirationpneumonia)을 일으킬 수 있습니다.

ㆍ고셔 세포가 허파 간질에 쌓여서 허파 세포가 손상되고 허파꽈리가 쪼그라들어 허파 기능이 떨어집니다.

5)기타

ㆍ성장: 고셔병을 앓는 아동들이 적절한 치료를 받지 못할 경우성장이 지연됩니다.

ㆍ피부: 피부가 황갈색을 띠며,눈 주위에 둥근 자주색 반점이 나타납니다.

ㆍ소화기계: 간과 지라가 비대해져서 다른 소화기관을 압박하고이 때문에 조금만 먹어   도 포만감을느끼게 됩니다.

ㆍ눈: 사시(strabismus)가나타납니다.

<병의종류별 증상>

1)제1형

혈소판으로 알려진 혈액 응고 세포가 적어서 쉽게 멍이 듭니다(혈소판감소증). 혈중 적혈구가 적어서 만성 피로(빈혈), 간과 지라의 이상 비대(간지라 비대: hepatosplenomegaly)가 나타납니다. 또한, 경색증, 여러 가지 골격 이상, 허파와콩팥 이상을 경험할 수 있습니다.

2)제2형

급성 신경변성 고셔병입니다. 신생아와 유아에게서 일어나고, 뇌에 글루코세레브로사이드가 쌓여 신경학적 합병증이 생기는 것이 특징입니다. 지라비대가 첫 증상이고, 6개월 전에 나타납니다. 간 비대가항상 나타나지는 않습니다. 환아는 운동 기술을 잃을 수 있고, 근육저긴장증, 경직, 팔과 다리의 뻣뻣한 움직임, 사시가 나타납니다.

또한 삼킴곤란, 후굴(retroflexion),성장 지연, 뒤통수 쪽의 연축(순간적인 자극으로근육이 오그라들었다가 다시 본래 상태로 돌아감)으로 인한 협착음, 빈혈, 혈소판 감소증이 나타날 수 있습니다.

호흡곤란 또는 기도로 음식이 들어가는 것(흡인폐렴: aspiration pneumonia)과 같은 생명을 위협하는 합병증으로 진행할 수 있습니다. 심각한 환아는 피부 이상(클론디온 피부 또는 비늘증 모양 변화)과 처음 몇 주 안에 죽는 전신팽창(수종)이 보일 수 있습니다. 2~4세 사이에 사망합니다.

3)제3형

만성 신경변성 고셔병으로 10대에 일어납니다. 위에서 언급한 혈액과 골격 이상은 나타나지만 2형보다 느리게 발달하고진행합니다. 신경학적 합병증은 정신지체, 운동실조, 간대성근경련발작이 있습니다. 고셔병 3형 환자는 눈을 양 옆으로 왔다 갔다 하기 어려울 수 있습니다(수평주시마비: horizontal gaze palsy). 간질성 폐질환이 발병할 수 있습니다.

증상과 진행 과정 및 신경계 합병증의 존재 여부에 따라 3가지형태로 분류됩니다.

1)제1형

ㆍ성인형(adult form)이라고도 하며, 고셔병 3가지 형태 중 가장 흔한 것으로 90% 이상을 차지합니다.

ㆍ전 세계 모든 인종에서 발병하지만 아시케나지(Ashkenazi) 유태인에게서흔히 생기는 유전병입니다.

ㆍ라인강을 따라 독일, 벨기에,프랑스, 스위스 주변에 살던 아시케나지(Ashkenazi)유태인혈통에서는 약 450명 중 1명의 빈도로나타난다고 합니다.

ㆍ거의 증상이 나타나지 않는 환자도 있고, 만성적으로 심각한합병증이 동반되는 환자도 있습니다.

ㆍ증상은 주로 청소년기(adolescence)에 나타나지만 아동기부터성인기까지 어느 연령에서나 발생할 수 있으며, 신경계 증상은 나타나지 않습니다.

ㆍ일반 인구에서는 10만 명당1명으로 추정하고 있습니다. 

2)제2형

ㆍ급성 신경병증형(acute neuropathic form)이라고합니다.

ㆍ빠르게 진행되는 병입니다. 생후 1년 이내에 증상이 시작되고 신경계 증상이 심하게 나타나며, 생존기간이 길지 않아 대부분 생후 3년 이내에 사망합니다.

ㆍ인종적 차이는 없으며 약 10만 명당 1명의 비율로 발생합니다.

3)제3형

ㆍ아급성 신경병증형(subacute neuropathic form)이라고합니다.

ㆍ인종적 차이는 없으며 대략 5만 명당 1명의 빈도로 발생합니다.

ㆍ신경계 증상은 제2형보다 비교적 느리게 진행됩니다.

ㆍ증상의 발현 시기는 매우 다양하지만, 일반적으로 아동기나 청소년기에나타납니다.

ㆍ노보티안 고셔병(norbottnian) :  세분화된 제3형 고셔병의 하나로스웨덴 노보티안 지역에서 높은 발생 빈도를 보이는 병입니다.

고셔병은 다른 병과 유사한 증상이 많아 과거에는 많이 오진되기도 했습니다.그러나 이 병은 글루코세레브로시다제(glucocerebrosidase)의 결핍이라는 뚜렷한원인이 있으므로 이 효소의 활성 정도를 혈액을 통해 확인할 수 있습니다.

또한 골수 생검을 통해 골수 조직 안에 고셔 세포를 발견할 수 있는데 이때 고셔 세포와 유사한 세포(pseudo-gaucher cell)가 발견될 수도 있기 때문에 항상 정확한 것은 아닙니다. 고셔병을 가진 환자들은 당지질인 글루코세레브로사이드가 조직에 쌓여 기능 저하를 일으키는 것이 주요 증상이므로조직에 얼마나 글루코세레브로사이드가 축적되었고, 기능 저하가 어느 정도 진행됐는지를 알아보기 위한 검사가필요합니다.

1)혈액 내 높아진 인산효소, 낮은 혈소판과 적혈구 수

엑스레이(X-ray)와 컴퓨터단층촬영(CT), 자기공명영상(MRI) 등의 촬영을 통해 뼈의 이상과 지라와간이 부은 정도를 알 수 있습니다.

2)신경계통의 손상을 확인하기 위한 신경계 정밀 검사

고셔병이 의심되는 태아의 경우 산전 검사로 임신 초기에 융모막 융모나 양수세포를 통한 유전자 검사로도 고셔병을진단할 수 있습니다.

3)유전자 검사(분자유전학적 검사)

ㆍ 유전자 : GBA-고셔병과 관련이 있는 GBA 유전자의 돌연변이를 확인합니다

ㆍ 염색체 위치 :  1q21

ㆍ 단백질 이름 :  glucosylceramidase .

ㆍ 임상적 – 진단의 확인 검사, 보인자 검사, 산전 진단, 착상전 유전자 검사가 가능합니다.

4)융모막 검사

ㆍ융모막은 태아의 발생 과정에서 태아를 싸고 있던 막입니다. 태아가성장하면서 태반 주변에만 남아 있는 조직으로 태아와 거의 유사한 염색체 구성을 가지고 있으므로 융모막을 이용해 유전자 검사가 가능합니다.

ㆍ이 검사는 임신 10∼12주에 시행할 수 있습니다. 임신 초기 조기 진단이 가능하므로 치료를 위해 유산이 불가피한 경우에 임신 중절로 인한 위험성이나 합병증을줄일 수 있습니다.

5)양수 검사

ㆍ양수는 태아를 둘러싸고 있는 막 안에 채워진 액체로 태아로부터 나온 액체와 소변이 양수의 주요 성분입니다. 그러므로 양수는 태아의 세포도 포함돼 있지만 모체의 혈액으로부터 받은 성분도 포함돼 있습니다.

ㆍ일반적으로 임신 중기인 16~18주 사이에 시행하는 것이 가장이상적입니다. 이것은 양수의 양 및 배양 가능한 세포 수와 관계되기 때문입니다.

ㆍ초음파로 태아를 관찰하면서 산모의 배벽(복벽)을 통해 주삿바늘을 양수막에 주입하여 20ml가량의 양수를 채취합니다.

ㆍ채취한 양수 내에 있는 소량의 태아 세포를 1∼2주가량 배양하여태아의 염색체를 분석할 수 있습니다. 이 과정에서 배양하는 데 실패하여 결과를 얻을 수 없는 경우도약 1% 정도 됩니다.

ㆍ양수 검사는 태아와 산모 모두에게 안전하지만 아주 드물게 200명당 1명꼴로 출혈, 감 염, 유산, 조산 등의 합병증이 발생할 수도 있습니다.

1)효소대체요법(ERT: enzyme replacement theraphy) 

ㆍ고셔병은 글루코세레브로시다제(glucocerebrosidase)의부족으로 글루코세레브로사이드(glucocerebroside)가 조직과 장기에 쌓이는 질환이므로, 일차적인 치료 방법은 부족한 효소를 대체해주는 것입니다. 몸 안에부족한 글루코세레브로시다제가 대체되면서 글루코세레브로사이드가 조직과 장기에 쌓이는 것을 막을 수 있고, 그결과 장기와 조직의 기능 저하를 최소화할 수 있습니다.

ㆍ태반에서 추출된 효소인 세레다제(ceredase)는 1991년 4월에 제1형고셔병 치료제로 미국식품의약국(FDA)에서 승인됐습니다. 국내에서는 1994년 아주대병원에서 처음 시작한 이래로, 1998년 도입한 세레자임(cerezyme) 효소를 이용한 고가의 효소대치술이 2001년 정부의희귀난치성질환 의료비지원사업에 힘입어 국내 고셔 환자의 주요 치료 방법으로 자리 잡게 됐습니다.

ㆍ제1형 고셔병의 경우 부족한 효소를 혈관 주사로 주입해주는효소대치술 치료를 통해 낮은 혈소판 수치와 빈혈이 향상됐고 간과 지라가 커지는 증상이 많이 완화됐습니다. 그러나제3형의 경우 이러한 신경계를 제외한 임상에 효과가 있었으나 신경계와 관련된 안구운동 실조, 급발작 등의 증상에는 효과가 없었습니다.

2)골수이식

신경계를 침윤(주변 조직이나 세포에 병이 침입함)하는 제3형의 경우 골수이식이 시도됐지만, 시술의 높은 합병증과 시술의 시기에 따라 임상 결과에 편차가 커 아직도 효과가 불투명한 상태입니다.

ㆍ기질감소치료법(Substrate Reducing Theraphy)

고셔병은 효소가 부족해서 분해되지 않은 복합지방 물질이 세포 조직 내에 쌓여서 발병하게 됩니다. 따라서 서구에서는 대사기질(substrate) 자체를 감소시킴으로써분해되지 않은 축적 물질을 저하시키는 ‘기질감소치료’ 방법이최근 임상 실험 단계를 거쳐 치료에 시도되고 있습니다.

경구용(먹는 약)으로쉽게 약을 투여할 수 있다는 장점(효소대치술은 혈관(정맥) 주사 투여)이 있으나 약의 임상 효과와 부작용에 대한 충분한 임상자료(data)가 더 필요하다고 봅니다.

ㆍ유전자 치료

현재 고셔병을 근본적으로 치료하기 위해 유전자 치료법에 대한 연구가 진행되고 있습니다. 고셔병의 유전자 치료는 환자의 세포에 정상적인 글루코세레브로시다제 효소의 유전자를 넣어 주어 충분한 양의 효소를생산하도록 하는 방법입니다. 그러나 이 치료를 위해서는 아직도 많은 연구가 필요합니다.

ㆍ고셔병은 가족과 사회의 많은 도움을 필요로 하는 병입니다. 환자와그 가족은 고셔병을 치료하고 관리하기 위해 여러 가지를 배워야 합니다.

ㆍ특히 지속되는 통증과 피로를 조절하고 일상적인 삶을 유지하기 위해 환자는 가족과 함께 통증을 가장 효과적으로조절할 수 있는 방법을 찾아야 합니다. 이와 더불어 통증과 피로 정도를 고려하여 자신의 일상생활을 어떻게유지할지도 배워야 합니다.

ㆍ병 때문에 지라와 간이 커져서 배가 나오고, 키가 작아 보이므로자신의 외모에 대한 부정적인 이미지를 가지게 되거나 주변으로부터 비웃음을 당해 힘들어 할 수 있습니다. 특히성장 중인 아이들에게는 상담을 통해 자신의 외모에 대한 부정적 이미지를 긍정적으로 받아들일 수 있도록 도와주어야 합니다.

ㆍ고셔병을 가진 아이들은 성장이 느리고, 지라가 붓거나 골절의위험이 있기 때문에 과보호를 받으며 운동을 피하게 되는 경향이 있습니다. 그러나 수영이나 자전거 타기등 적당한 운동을 꾸준히 하는 것이 좋으며, 취미 생활이나 건전한 사회 활동을 하도록 도와주어야 합니다.

ㆍ성인이 돼서도 자신의 육체적 한계를 수용하고 일상생활을 건강하게 유지하기 위해 생활을 조절해야 합니다. 이런 일상생활의 조절에 실패하게 되면 병 때문에 삶의 질적 저하가 생기고 이를 대처하기가 어려워집니다.

ㆍ전체적으로 고셔병은 환자와 그 가족 모두에게 육체적, 정신적으로부담을 줍니다. 그러므로 당사자인 환자와 가족들은 의료 관련 전문가들과 함께 환우회 등 자조회의 도움을받는 것도 한 가지 방법이 될 수 있습니다.

ㆍ우선 가족과 환자를 위해 유전 상담을 하는 것이 도움이 됩니다. 추가적인치료로 증상 완화를 목표로 하는 대증요법과 부작용과 합병증을 조절하고 완화시키기 위해 지지요법(supportivetherapy)을 시도할 수 있습니다.

‘유전 상담’이란유전병을 앓고 있는 환자와 가족에게 해당 유전병이 무엇인지, 병의 증상과 경과 과정, 어떻게 유전되는지 등에 대한 정보를 정확히 제공하는 것입니다. 유전상담 과정을 통해 유전학 전문가로부터 병과 관련된 정확한 정보를 얻을 수 있습니다. 또한 충분한 이해를바탕으로 가족들이 환자를 위한 가장 적절한 결정을 내릴 수 있도록 돕습니다.