‘나쁜 콜레스테롤’로 알려진 LDL-콜레스테롤은 혈관 벽에 침착되면서 죽상동맥경화증을 일으키고 심근경색증, 뇌경색증을 초래한다. LDL-콜레스테롤은 간에서 만들어져 혈관을 통해 세포막과 호르몬 생성의 재료로써 각 장기에 보급된다. 혈중 수치가 높으면 혈관 벽에 쌓이게 된다.
혈중 LDL-콜레스테롤은 간세포 표면에 존재하는 LDL-수용체와 결합한 뒤 분해되어 담즙으로 소모되고 배설된다. LDL-수용체의 수가 간세포 표면에 많이 있을수록 혈중 LDL-콜레스테롤을 낮출 수 있다. 즉 수용체는 좋은 일을 하는 단백질인데, 이를 파괴하는 PCSK9 단백질은 이미 발견됐다.
김효수 서울대병원 교수는 “환자의 콜레스테롤 수치를 획기적으로 낮추면서 사망률을 줄이는 PCSK9 억제 항체의 작용기전을 최초로 규명해 다른 신약을 개발하는 전기를 마련했다”고 20일 밝혔다.
서울대병원의 연구중심병원 프로젝트 염증/대사유니트의 김효수 장현덕 교수팀은 PCSK9가 LDL-수용체를 파괴시키는데 CAP1 단백질이 필수적이라는 사실을 발견하고 그 기전을 규명했다. 이번 연구는 심장혈관계 국제학술지인 ‘유럽심장학회지(European Heart Journal) 온라인판에 최근 게재됐다.
LDL-콜레스테롤은 간세포 표면의 LDL-수용체와 결합하면, 클라스린이라는 세포 내 유입경로를 통해서 간세포로 들어간다. LDL-콜레스테롤은 분해되고, LDL-수용체는 다시 세포표면으로 이동해 재활용된다. 연구팀에 따르면, 이 때 CAP1 단백질이 LDL수용체와 결합한 PCSK9을 카베올린이라는 세포내 유입경로로 끌고가 LDL-수용체가 재활용 되지 못하고 리소좀을 통해 분해 되도록 한다. 결국 PCSK9 단백질이 LDL-수용체를 분해하기 위해서는 CAP1 단백질이 필수라는 것이다.
연구팀은 CAP1 결손시킨 쥐를 만들어서 연구했다. 그 결과, CAP1가 결손된 쥐는 간세포 표면에서 LDL-수용체가 증가해 정상 쥐보다 혈중 LDL-콜레스테롤 수치가 현저히 낮았다. PCSK9을 바이러스로 만들어 쥐에 정맥 주사하여 간의 LDL-수용체를 인위적으로 파괴했을때도 CAP1 결손쥐에서는 LDL-수용체 파괴 현상이 눈에 띄게 완화됐다.
이어 LDL-콜레스테롤이 현저히 낮은 사람들에서 보고된 PCSK9 유전자 변이들을 찾아 분석한 결과, 변이형 PCSK9은 CAP1과의 결합에 장애가 있다는 것을 밝혔다. 이들의 PCSK9 단백질은 CAP1과 결합되지 않아 좋은 역할을 하는 LDL-수용체가 파괴되지 않고 누적되었다. 그 결과 혈중 LDL-콜레스테롤이 현저히 낮게 유지될 수 있었다.