프롤리아 이전 골다공증약 사용자의 치아 발치 후 턱뼈 괴사 빈도를 메타분석(모든 연구를 모아 하나의 결론을 내는 통계방법)한 결과는 0.15%였다 [3]. 프롤리아 사용자의 발치 후 턱뼈 괴사 빈도는 0.68%로 기존 약보다 빈도가 훨씬 높아졌다 [4]. 프롤리아를 암 환자에게 투여할 때 턱뼈 괴사 빈도는 1년 뒤 0.5~2.1%, 2년 뒤 1.1~3.0%, 3년 뒤 1.3~3.2%다. 오래 사용할수록 빈도가 증가한다 [5].
이뿐만 아니라 2015년 겨울부터 이상한 현상들이 보고되기 시작했다. 프롤리아를 수년간 사용하다 끊은 환자에서 3~4개월 뒤 외상 없이, 또는 약한 외상에도 불구하고 척추골절이 생겼다 [6,7,8,9]. 그 이유는 약을 사용하다 끊으면 ‘리바운드 현상’(rebound phenomenon)이 생겨 골밀도가 급속히 떨어진다는 것이다.
따라서 프롤리아를 시작한 환자가 약을 끊을 때는 신속히 다른 약으로 대체하든지, 그러지 못한다면 주사를 계속 맞아야 한다 [10, 11]. 이미 기술했듯이 골다공증약을 오래 쓰면 쓸수록 턱뼈 괴사나 비전형 골절이 증가하기에 어느 정도 사용하고 나면 약을 끊어야 한다. 하지만 약을 끊으면 리바운드 현상이 생겨 골절이 더 쉽게 일어나므로, 다른 약을 계속 써야 하는 진퇴양난(進退兩難) 상황이 생기게 된다.
미국 구강악안면외과학회(American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons)에서는 턱뼈 괴사에 대한 가이드라인을 발표하는데, 2014년에는 비스포스포네이트 복용자는 치과 시술 전 최소 2개월 이상 약을 끊으라고 했으나, 2022년 발표에 의하면 중단 기간에 대한 정확한 언급은 없이 “논쟁 중”(controversial)이라 하였고, 특히 “프롤리아 사용자는 치과 치료 후 턱뼈 괴사가 생길 수 있다”는 동의서(informed consent)를 꼭 받아야 하고, 주사약 중지 후 생기는 리바운드 현상을 줄이기 위해 “치과 치료를 3~4개월 안에 다 마무리하라”고 권했다 [12].
즉, 아무도 자신 있게 그 위험성을 예단하기가 어렵다는 말이다. 비스포스포네이트는 약물 반감기가 약 10년 정도로 길고 대사가 잘 되질 않아 약을 끊어도 축적된 약효가 오래 지속한다 [13].
특히 일단 약물이 체내에 축적되기 시작하면 턱뼈 괴사 위험군으로 분류되기 때문에 이를 뺄 수도 없고 임플란트를 심을 수도 없는 처지가 된다. 환자로서도, 치과의사로서도 참으로 난감한 일이다.
지난 2021년, 저명한 학술지 ‘셀’(Cell)에 프롤리아를 끊었을 때 왜 골절이 더 증가하는지를 알려주는 논문이 나왔다 [14]. 혈액과 골수에 존재하는 ‘오스테오모르’(osteomorph)라는 새로운 타입의 뼈세포가 발견되었는데, 이 세포들이 합쳐지면서(fusion) 파골세포가 만들어져 뼈 흡수가 진행되고, 임무가 끝나면 다시 분열(fission)하여 osteomorph로 돌아가면서 파골세포가 죽지 않고 재활용된다 (아래 그림).
프롤리아 주사를 맞을 때 또 하나 불편한 점은 칼슘보충제와 비타민D제제를 반드시 매일 먹어야 한다는 것이다. 그러지 않으면 ‘저칼슘혈증’으로 근육 마비나 경련이 생길 수가 있기 때문이다.
정상적인 파골세포는 오래된 뼈를 흡수하면서 뼛속에 있는 칼슘을 혈액으로 공급하는데, 약으로 파골세포의 활동을 억제하면 칼슘 공급이 부족해져 저칼슘혈증이 발생한다 [15]. 따라서 칼슘을 인위적으로 계속 보충해 주어야 한다. 칼슘보충제는 그 자체로도 문제가 많은데, 장기 복용 시 심장마비와 중풍(뇌졸중)의 위험도가 증가한다 [16].
현재 골다공증 1차 약제로 가장 많이 사용되는 프롤리아는 6개월에 한 번 맞는 편의성으로 인기가 많으나, 우리 몸의 면역력을 떨어뜨리고, 저칼슘혈증 및 턱뼈 괴사의 가능성이 있고, 약 중단 시 급속하게 골밀도가 떨어지는 리바운드 현상이 있어 결코 안전한 약이 아니다. 골다공증 치료에 안전한 약은 없다.
송무호 의학박사·정형외과 전문의
참고문헌
1. F Hallmer, T Bjørnland, A Nicklasson, et al. Osteonecrosis of the jaw in patients treated with oral and intravenous bisphosphonates: experience in Sweden. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2014;118(2):202-208.
2. Hallmer F, Andersson G, Gotrick B, et al. Prevalence, initiating factor, and treatment outcome of medication-related osteonecrosis of the jaw-a 4-year prospective study. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2018;126(6):477-485.
3. E Gaudin, L Seidel, M Bacevic, et al. Occurrence and risk indicators of medication‐related osteonecrosis of the jaw after dental extraction: a systematic review and meta-analysis. J Clin Periodontol 2015;42(10):922-932.
4. NB Watts, JT Grbic, N Binkley, et al. Invasive oral procedures and events in postmenopausal women with osteoporosis treated with denosumab for up to 10 Years. J Clin Endocrinol Metab 2019;104(6):2443-2452.
5. A Limones, LM Saez-Alcaide, SA Diaz-Parreno, et al. Medication-related osteonecrosis of the jaws (MRONJ) in cancer patients treated with denosumab VS. Zoledronic acid: A systematic review and meta-analysis. Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2020;25(3):e326-e336.
6. AW Popp, PK Zysset, K Lippuner. Rebound-associated vertebral fractures after discontinuation of denosumab-from clinic and biomechanics. Osteoporos Int 2016; 27(5): 1917-1921.
7. AD Anastasilakis, P Makras. Multiple clinical vertebral fractures following denosumab discontinuation. Osteoporos Int 2016;27(5): 1929-1930.
8. B Aubry-Rozier, E Gonzalez-Rodriguez, D Stoll, O Lamy. Severe spontaneous vertebral fractures after denosumab discontinuation: three case reports. Osteoporos Int 2016;27(5):1923-1925.
9. SA Polyzos, E Terpos. Clinical vertebral fractures following denosumab discontinuation. Endocrine 2016;54(1): 271-272.
10. SR Cummings, S Ferrari, R Eastell, et al. Vertebral fractures after discontinuation of denosumab: A post Hoc analysis of the randomized placebo-controlled FREEDOM trial and its extension. J Bone Miner Res 2018;33(2):190-198.
11. E Tsourdi, B Langdahl, M Cohen-Solal, et al. Discontinuation of denosumab therapy for osteoporosis: A systematic review and position statement by ECTS. Bone 2017;105:11-17.
12. SL Ruggiero, TB Dodson, T Aghaloo, et al. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons' Position Paper on medication-related osteonecrosis of the jaw–2022 update. Journal of Oral and Maxillofacial Surgery 2022;80(50:920-943.
13. I Shinkai, Y Ohta. "New drugs recently approved by the FDA. Alendronate". Bioorganic & Medicinal Chemistry 1996;4(1):3-4.
14. MM McDonald, WH Khoo, PY Ng, et al. Osteoclasts recycle via osteomorphs during RANKL-stimulated bone resorption. Cell 2021;184(5):1330-1347.
15. Z Li, K Kong, W Qi. Osteoclast and its roles in calcium metabolism and bone development and remodeling. Biochemical and Biophysical Research Communications 2006;343(2):345-350.
16. MJ Bolland, PA Barber, RN Doughty, et al. Vascular events in healthy older women receiving calcium supplementation: randomised controlled trial. BMJ 2008;336(7638):262-266.