고혈압의 가장 주요한 위험 및 발병요인은 과도한 염분섭취이다. 이러한 염분-의존성 고혈압의 발병률은 남성보다 여성이 훨씬 낮다. 여성호르몬인 에스트로겐이 혈관 이완 작용과 교감 신경계의 활성을 억제하기 때문이라고 알려져 있지만 정확한 기전은 아직 규명되지 않았었다.
중추 신경계에는 교감 신경계 외에도 염분-의존성 고혈압 유발에 기여할 가능성이 높은 신경 체액계(Neurohumoral system)와 같은 영역이 있다. 이 시스템을 구성하는 뉴런 중 일부는 혈관수축과 항이뇨 작용을 통해 고혈압을 야기할 수 있는 바소프레신을 생산한다. 이에 연구팀은 에스트로겐이 바소프레신을 생산하는 뉴런들을 통해 항고혈압 작용을 한다는 가설을 설정하고 연구를 진행했다.
연구팀은 난소를 제거한 염분-의존성 고혈압 암컷 모델 쥐에서 고혈압을 유발시켰을 때 혈중 바소프레신 농도가 수컷 모델 쥐와 유사하게 증가하는 반면, 난소를 제거하지 않거나 제거 후 에스트로겐을 다시 투여한 암컷 모델 쥐에서는 통상 고혈압을 야기하는 처치를 해도 고혈압이 유발되지 않으며 혈중 바소프레신 농도 또한 현저히 낮다는 사실을 확인했다.
수컷 모델 쥐나 난소가 제거된 암컷 모델 쥐에서 고혈압을 유발시키는 처치에 의해 혈중 바소프레신이 증가하는 원인이 바소프레신 뉴런에 영향을 끼치는 신경전달물질인 GABA(gamma-aminobutyric acid)의 작용이 억제성에서 흥분성으로 전환되기 때문이라는 사실과 에스트로겐을 투여하면 난소가 제거된 암컷 모델 쥐와 수컷 모델 쥐의 바소프레신 뉴런에서 흥분성 GABA 작용의 출현이 방지된다는 사실도 확인했다.
아울러 에스트로겐이 흥분성 GABA 작용 출현을 억제하는 이유가 염화이온 방출 운반체(Cl⁻ extruding transporter)인 KCC2의 발현량을 증가시킴으로써 바소프레신 뉴런 내에 염화이온이 축적되는 것을 막아주기 때문이라는 것을 검증했다. 나아가 KCC2의 작용을 약물을 통해 인위적으로 활성화시키면 염분-의존성 고혈압이 현저히 완화됨을 확인했다.
김양인 교수는 “이번 연구는 항고혈압 효과를 나타내는 에스트로겐의 새로운 중추적 기전을 규명함으로써 항고혈압제 개발에 새로운 표적을 제시해 의미가 크다”며, “연구결과가 새로운 치료제 개발로 이어져서 고혈압으로 고통 받는 수많은 환자들에게 희망이 되길 바란다”고 소감을 전했다.
한편, 이번 연구 결과는 저명한 국제학술지 2020년 9월 온라인판에 ‘Oestrogen inhibits salt-dependent hypertension by suppressing GABAergic excitation in magnocellular AVP neurons’라는 제목으로 게재됐다.