현재의 바이오마커인 PD-L1은 암세포의 특정 단백질 발현율을 이용해 면역항암제가 어떤 환자에게 적합한지 가려내는 방식이 주를 이룬다. 하지만 PD-L1만으로는 치료효과를 기대할 수 있는 환자를 찾기에 충분하지 않아 새로운 바이오마커를 찾으려는 연구가 이어지고 있다.
삼성서울병원 혈액종양내과 이세훈 교수, 유전체연구소 박웅양 소장, 심준호 연구원 연구팀도 새로운 바이오마커를 찾는 연구를 진행 중 TMB의 가능성을 확인했다. 비소세포폐암 환자 198명의 유전체 전체엑솜염기서열을 분석해, 수정 TMB가 면역항암제 바이오마커로 역할할 수 있다는 점을 발견한 것.
TMB는 암세포 돌연변이가 얼마나 되는지 분석하는 것이다. 돌연변이가 많아지면 정상 세포와 비교해 오직 암에서만 발견할 수 있는 새로운 항원이 더 많이 만들어진다. 이에 따른 면역원성도 높아져 면역항암제에 대한 반응이 증가한다.
하지만 이 방법은 일부 환자에서만 효과를 보여 면역항암제 바이오마커로 널리 쓰이지 못했다. 실제로 최근에 발표된 면역항암제와 항암화학요법의 병용 임상들의 결과를 보면 TMB가 높은 환자에서 면역항암제 사용 시 무진행 생존기간의 연장을 보였으나 생존을 연장시키는 지에 대해서는 상반된 결과들을 보였다.
연구팀은 암세포가 면역원성을 최소화하기 위해 조직적합성항원(HLA) 대립유전자의 이형상실(LOH)을 일으킨다는 점에 주목했다. 조직적합성항원 대립유전자 이형상실이 발생하면 면역세포가 암세포를 인식하는 데 방해를 받게 된다.
연구팀은 이러한 기전을 고려해 '수정 TMB' 모델을 사용한 새 방법을 고안했다. 이로써 어떤 환자에게 면역항암제가 더 효과 있는지 명확해졌다. 연구에 의하면 기존 방식으로 계산했을 땐 TMB 값이 높아도 유의미한 생존율 증가가 확인되지 않았지만, 수정 TMB 모델에선 확실한 생존율 향상이 나타났다.
통계적 분석 결과 수정 TMB가 높은 환자는 낮은 환자 대비 사망할 위험도가 44% 수준으로 낮은 것으로 집계됐다. 이 밖에도 수정 TMB가 높았던 환자가 암의 무진행 생존 가능성이 더 높은 것으로 조사됐다.
연구팀은 미국 존스홉킨스대학병원이 네이처 캔서지에 발표한 면역항암제 치료를 받은 폐암 환자의 코호트에도 수정 TMB 모델을 적용했고, 비슷한 경향을 확인했다.
수정 TMB가 기존 모델의 한계를 극복하고, 새 바이오마커로 주목받을 것으로 예상되는 대목이다.
이번 연구는 산업통상자원부의 지원을 받아 진행됐고, 유럽종양학회 국제학술지(Annals of Onclogy) 최근호에 실렸다.
