항응고요법

개요

정상인이 몸에 상처를 받아 출혈이 생기게 되면 신체 밖으로 나온 혈액은 응고돼 액체가 아닌 굳어진 덩어리가되는 것을 볼 수 있습니다. 이처럼 정상인의 혈액은 몸 밖으로 나온다든가 혈관 내에 이물질이 있게 되면굳어지는 성질을 가지고 있습니다.

혈액의 이러한 응고성질은 사람의 몸이 상처를 입었을 때 과도한 출혈을 막기 위해 정상인이라면 누구나 가지고있는 일종의 자가방어기전입니다. 그런데 어떤 특수 질병을 앓고 있는 사람은 혈액이 가지고 있는 응고성질때문에 몸 속에서 혈액이 응고돼 혈전(혈액이 굳어져 만들어진 덩어리)이만들어짐으로써 생명을 위협하는 심각한 문제를 일으킬 수 있습니다. 이러한 환자는 신체의 정상적인 혈액응고성질을 억제할 수 있는 치료(항응고요법)가 필요하며, 이때 사용하는 약제를 항응고제라고 합니다.

심장병 가운데 일부 질병과 심장에 인공물질을 삽입한 경우, 또는심부정맥혈전증 등에는 혈전 형성이 잘돼 이 혈전에 의해 중풍 및 폐색전증 등 합병증이 발생하는데 이를 예방하기 위해 항혈전 치료제의 투약이 필요합니다.

약의 종류

항혈전제의 종류는 크게 항응고제와 항혈소판제의 두 가지로 나뉘며, 항응고제는헤파린과 와파린의 두 가지가 가장 많이 사용되고 있습니다.

1.저분자량헤파린

저분자량헤파린은 일반적으로 정맥 주사로 사용되는 헤파린인 미분획헤파린에 비해 항-Xa 활성의 특이성이 높습니다. 그리고 혈액응고 검사 등의 감시가필요 없고 투여방법이 간편하며 출혈이나 혈소판 감소증 등과 같은 부작용이 적다는 장점이 있습니다. 저분자량헤파린의정맥혈전색전증 예방 효과는 미분획헤파린의 혈전예방 효과와 비슷하거나 다소 우월하며 출혈 부작용은 비슷합니다. 금기나주의사항은 미분획헤파린에 따릅니다.

2.폰다파리눅스

헤파린의 항응고효과에 필요한 기본 구조인 펜타사카라이드(pentasaccharide)를인공으로 합성한 제형인 폰다파리눅스는 여러 면에서 미분획헤파린이나 저분자량헤파린의 효과와 비교해 비슷하거나 우월하지만 가격이 비싼 단점이 있습니다.

3.저용량 미분획헤파린

저용량 미분획헤파린은 검사실에서의 감시를 필요로 하지 않고 간편하고 저렴하며 대부분 안전한 방법입니다. 그러나 때에 따라서는 출혈 가능성이 있기 때문에 뇌신경외과, 안과, 척추 수술 환자에게는 사용할 때 주의가 필요합니다.

미분획헤파린의 금기로는 출혈성 궤양, 뇌출혈 급성기, 출혈 경향, 악성종양, 동정맥기형, 중증의 고혈압, 만성신부전, 만성간부전, 출산 직후, 대수술, 외상, 심부 생검 후 2주간 이내 등이 있습니다.

따라서 이런 경우에는 혈전증 발생 예방으로 말미암아 얻을 수 있는 이득과 출혈로 인한 손해 가능성의 정도를충분히 평가한 후 헤파린의 사용 여부를 결정해야 합니다. 마찬가지로 척추마취나 경막외마취 전후로도 출혈의위험성을 충분히 고려해 항응고요법을 시행할지 결정하게 됩니다.

4.와파린

와파린은 비타민 K 의존성 응고인자인 프로트롬빈, VII, IX, X 응고인자의 활성화를 저해해 항응고작용을 합니다. 와파린은비타민 K 의존성 응고인자의 생합성을 억제하지만 분해 속도에는 영향을 미치지 않습니다. 그래서 이미 혈중에 남아있던 응고인자가 대사돼 작용이 소실되기 전까지 적절한 항응고 효과가 나타나지 않습니다. 프로트롬빈의 반감기는 약 60시간이므로 와파린 내복개시로부터 효과의발현까지 3~5일이 필요합니다.

와파린은 값이 저렴하고 경구용 약이라는 이점을 갖지만, 혈액응고검사로 감시를 해야만 하는 단점이 있습니다. 와파린의 금기는 헤파린의 경우와 대부분 비슷하지만 추가로와파린은 태반을 통과해 태아의 기형, 중추신경계 장애, 출혈을일으킬 가능성이 있어 임신한 동안은 피하는 것이 좋습니다. 그러나 유즙으로 배출되지 않으므로, 출산 후 수유 중의 산모에게 투여해도 유아에게 부작용이 없는 것으로 알려져 있습니다.

항응고요법의 적응증

항응고요법의 대상이 되는 병은 다음과 같습니다. 인공판막 치환수술을받은 환자, 승모판 협착증으로 혈전 형성이 됐거나 될 가능성이 높은 환자, 좌심실 확장으로 혈전 형성이 잘되는 환자, 심방 세동이 있는 환자, 심재성정맥혈전증 환자, 폐색전증 환자, 불안전성 협심증, 급성심근경색증,그리고 관동맥성형술을 받은 환자들에게는 동맥경화를 억제하며 심장을 보호하기 위해 투여합니다. 또한뇌졸중의 재발 방지를 위해서도 투여합니다.

1.판막치환수술

항응고요법은 기계판막 치환수술을 받은 모든 환자에게 필요합니다. 현재미국이나 유럽에서 와파린 사용 시 목표로 하는 INR는 우리가 실제 임상에서 목표로 할 때보다 약간높습니다. 그러나 국내에서는 아직 대규모로 시행된 전향적인 연구자료가 없기 때문에 외국의 기준을 차용해사용하고 있습니다. 국내의 흉부외과 학회에서는 국내 실정에 맞도록 아래 표와 같은 기준을 권고하고 있습니다.

비록, 와파린을 사용하더라도 혈전의 위험성은 연간 1~2%이고 사용하지 않을 때는 위험성이 훨씬 증가합니다. 조직판막도항응고요법을 시행하지 않았을 때 연간 약 0.7% 정도까지 혈전 및 색전 현상이 보이고 있습니다. 그리고 색전의 위험은 대부분의 연구결과에서 판막의 종류와 무관하게 대동맥판막보다는 승모판막 치환수술을 시행한경우가 더 높으며, 특히 삽입된 판막에 내피세포가 완전히 덮일 때까지 즉, 수술 후 수일에서 수개월 이내에 잘 일어납니다.

1)기계판막

기계판막을 시술 받은 모든 환자에게 와파린 복용은 필수적입니다. 대동맥판치환수술을 받은 경우에는 판막의 종류에 따라 목표 INR가 약간 다를 수 있습니다, 이판성판막(bileaflet vlave)이나 메드트로닉홀(Medtronic Hall)판막은 INR 2.0~3,0을 목표로 하며, 다른 디스크판막이나 스타-에드워즈(Starr-Edwards)판막은 INR을 2.5~3.5 사이로 유지시킴을 목표로 합니다.

승모판 치환수술을 받은 경우는 기계판막의 종류에 관계없이 목표 INR를 2.5~3.5 로 정합니다. 대동맥판 치환수술을 한 경우도 심방세동이있거나 과거 색전의 경험이 있을 때, 혈액응고가 항진된 상태에서는 목표 INR를 2.5~3.5로 높이고 아스피린을 함께 사용하는 것이 필요합니다.

일부에서는 좌심실의 기능이 심각하게 저하된 경우에도 고위험군으로 분류해 좀더 강력한 항응고요법이 필요하다는주장도 있습니다. 하지만 앞서 언급한 대로 이것은 외국 기준이며 국내 실정에 맞게 조절해야 합니다.

경구용 와파린에 하루 80~100mg의 저용량의 아스피린을 더복용하면 혈전 현상을 줄일 수 있을 뿐 아니라, 다른 심혈관 병으로 인한 사망률을 줄이는 것으로 보고되고있습니다. 그러므로 출혈위험이나 아스피린 알레르기와 같은 금기증이 아닐 때는 아스피린의 사용을 권장하고있습니다. 그렇지만 아스피린의 용량을 하루 500mg 이상으로올릴 때는 출혈의 위험성이 높으므로 피하는 것이 좋습니다.

2)조직판막

조직판막 시술 후 첫 3개월간은 항응고제 사용을 권장하나 일부에서는대동맥판 치환수술을 받은 경우에는 아스피린만으로 충분하다는 주장도 있습니다. 와파린을 사용할 때는 목표 INR는 2.0~3.0이며, 수술후 3개월이 지나면 약 3분의 2의 환자는 정상 판막과 마찬가지로 와파린 사용을 중단할 수 있습니다.

그리고 나머지 3분의 1 정도는과거력상 심방세동, 색전경험, 혈액응고가 항진된 상태 등으로인해 영구적으로 와파린을 사용해야 하는데, 이때 목표 INR는역시 2.0~3.0입니다. 만일 좌심실의 기능이 심하게 저하됐다면(좌심실 구혈률 < 0.3), 역시 지속적인 항응고요법의 대상으로고려할 수 있습니다.

3)목표 INR를 유지하기

실제 임상에서 정확한 INR를 지속적으로 유지하기란 매우 어렵습니다. 왜냐하면 음식이나 다른 약물, 간 기능의 변화 등에 의해 와파린의효과가 달라지기 때문입니다. 따라서 규칙적인 INR의 측정이필수적이며, 정확한 INR 값보다는 일정 범위내의 INR를 유지하는 것이 중요하며, 가능하다면 항응고제 사용에 관한전문가의 정기적인 감독을 받는 것이 좋습니다.

4)적절한 항응고제의 사용 중 색전 현상이 발생한 경우

적절히 항응고제를 사용했음에도 불구하고 색전 현상이 발생했다면, 좀더 강력한 항응고요법이 필요합니다. 만일 목표 INR가 2.0~3.0이었다면, 이를2.5~3.5로 상향조정하고, 목표 INR가 2.5~3.5였다면 3.5~4.5로 상향조정합니다.

아스피린을 사용하지 않고 있었다면, 아스피린을 하루 80~100mg 복용토록 하고, 만일 이미 와파린과 아스피린 하루 80~100mg을 병용하고 있었다면, 아스피린 용량을 하루325mg으로 증량하는 것도 고려해 볼 수 있습니다. 아스피린을 단독으로사용하고 있었다면 아스피린 용량을 증가하거나(최대허용량 하루325mg), 와파린을 병용하도록 하는데 이때 목표 INR는 2.0~3.0으로 합니다.

5)과도하게 항응고제를 사용한 경우

목표 INR보다 INR가증가된 대부분은 와파린을 쓰지 않고 INR를 반복 검사하면서 목표INR에 도달하기를 기다리면 됩니다. 그러나INR>5일 때는 출혈의 위험성이 크므로, 치료가 필요하게 되는데 만일 INR 수치가 5~10이고, 출혈의증거가 없으면 경구용 비타민 K1을 2.5mg 복용하고 24시간 후 INR를 측정합니다.

그러나 응급상황일 때는 비타민 K1 주사보다는 신선동결혈장을수혈하는 것이 더 바람직합니다. 왜냐하면 비타민 K1 주사는 INR의 과도한 교정 위험성이 있어, 오히려 혈전 생성을 촉진할 수있기 때문입니다.

6)항응고제를 복용중인 환자의 비심혈관계 수술이나 치과 치료

와파린 사용 환자가 수일간 와파린 복용을 중지하면 약간의 혈전발생 위험성이 증가할 것으로 예상되지만 필요한시술의 중요성과 시술에 따른 출혈의 위험성을 고려해 와파린 복용을 중지할 수 있습니다. 예를 들어, 색전의 고위험군인 색전증의 과거력이 있는 기계판막 환자는 와파린을 복용하지 않는다면 연간 10~20%의 색전 위험성이 있는 데 반해 만일 3일간 와파린 복용을중지한다면 그 동안 색전의 위험성은 약 0.08~0.16% 정도만 증가하게 됩니다.

다만 필요한 시술 후 와파린을 단독으로 사용할 때는 단백질 C와단백질 S가 먼저 소모돼 오히려 혈전 생성을 촉진할 수도 있습니다. 고위험군에서는헤파린 정맥주사를 병용해 INR가 목표치에 도달한 후 와파린 단독요법으로 전환하는 것이 안전한 것으로알려져 있습니다.

일반적으로 단순한 치과치료나 피부 치료와 같이 출혈이 거의 없거나 있어도 크게 문제가 되지 않을 때는 항응고제의사용을 중단할 필요가 없습니다. 백내장이나 녹내장과 같은 안과 수술도 출혈의 위험이 거의 없어 항응고제를계속 사용하면서 수술하는 예가 드물지 않습니다.

만일 아스피린을 복용하고 있다면 수술 1주 전 복용을 중지하고, 수술 후에도 담당의의 승인하에 다시 복용해야 합니다. 그렇지만 항응고제의사용중지는 이러한 기본 원칙하에서 개별적인 경우에 따라 조금씩 달라질 수 있으므로, 임상의사의 판단이가장 중요하다고 할 수 있습니다.

만일 출혈의 위험성이 크거나 출혈의 후유증이 심각할 때는, 일단와파린을 중단해 INR가 1.5 이하가 되면(보통 와파린을 끊고 2~3일 후) 수술하고, 수술 후 24시간 내에 와파린을 다시 시작하는 것이 일반적입니다. 혈전 생성의 고위험군에서는 앞서 언급한 바와 같이, 와파린을 다시시작할 때 INR가 목표값에 이를 때까지 헤파린 정맥주사를 병용하는 것을 추천합니다.

고위험군은 최근 1년 내 혈전이나 색전 현상이 있었던 경우, 과거 항응고제를 끊고 혈전이 생겼던 경우, 비에르크-실리(Bjork-Shiley) 판막을 사용한 경우, 적어도 3개 이상의 위험인자(심방세동, 과거력상 색전증, 혈액 응고가 증가된 상태, 기계판막, 좌심실 기능저하)가있는 경우, 기계판막을 승모판에 사용하고 다른 한 가지의 위험인자가 함께 있는 경우 등입니다. 이때는 의사의 판단도 중요하게 작용합니다.

헤파린은 와파린 중지 후 INR가 2.0 미만이 되면 시작해 수술 4~6시간 전에 끊습니다. 수술 후 출혈의 위험성이 없어지면 곧바로 다시 시작해 aPTT를 55~70초로 유지합니다. 와파린 사용 후 3~5일간의 병용기간을 거쳐 INR가 목표치에 도달하면 헤파린을 끊습니다. 저분자량 헤파린은 사용이 간편해 매력적이긴 하나, 아직 인공판막의경우는 충분히 연구된 결과가 없어 현 시점에서는 권장하지 않습니다.

2.정맥혈전색전증

1)정맥혈전색전증의 병인

정맥혈전색전증은 혈류 정체나 와류가 생기기 쉬운 정맥 내의 판막 주변이나 외상을 받은 부위에서 주로 발생합니다. 건강한 몸에서 혈액응고계와 섬유소용해계는 균형을 이루고 있지만, 혈전형성위험 인자들에 의해 이 균형이 깨지면 혈전 형성이 과도하게 이루어져서 혈전성 질병이 발생하게 됩니다. 1856년비르초프(Virchow)는 정맥 혈전의 유발요인으로 혈류 정체, 혈관손상, 과도한 혈액응고의 3가지를 제시했고 현재까지 통용되고있습니다.

2)처치의 목적

심부정맥혈전증의 치료는 정맥혈전증의 확산을 방지하고, 사망률이높은 폐동맥혈전색전증의 합병을 예방하며, 재발을 예방하는 것을 목표로 이를 위해 여러 가지 항혈전제가사용됩니다. 심부정맥혈전증의 전통적인 치료는 헤파린과 와파린을 함께 사용한 후 와파린의 효과가 나타나면헤파린을 중지하고 와파린을 INR 값이 2~3을 유지하는항응고용량으로 최소 3개월 이상 사용하는 방법입니다.

이것은 헤파린이 효과는 빠르지만 잦은 감시와 지속적인 정맥 주사를 해야 하는 불편함 때문에 급성기에는 헤파린과와파린을 병용합니다. 장기간 치료에는 헤파린의 불편함으로 경구투여가 가능한 와파린을 선호합니다.

최근 전 세계적으로 헤파린은 감시를 위한 잦은 혈액검사가 필요 없고 부작용이 적은 저분자량헤파린의 사용을권장하고 있습니다. 심부정맥혈전증의 치료법 중 가장 중요한 것은 항응고 약물요법이지만 혈전용해 약물요법, 하대정맥 필터, 방사선학적 카테터 삽입에 의한 혈전제거술, 스텐트 삽관 등 침습적 치료, 혹은 혈전제거수술도 이용할 수 있습니다. 이들 치료방법의 선택은 정맥혈전이 발생 후 치료 전까지 경과한 시간, 정맥혈전의성상, 폐동맥혈전색전증 유무, 출혈 부작용 가능성 유무 등을고려해 시행합니다.

(1)항응고제

급성기 심부정맥혈전증에서는 금기가 아니면 항응고요법을 우선적으로 선택합니다. 항응고요법은 주사제인 헤파린과 경구용 약제인 와파린을 사용하는데, 헤파린에는미분획헤파린과 미분획헤파린의 단점을 개선한 저분자량헤파린이 주로 사용되고 있습니다. 정맥혈전색전증이진단되면 신속히 저분자량헤파린을 100U/kg(또는 1mg/kg)을투여하고 이후 24시간 이내에 금기가 없는 한 와파린을 헤파린 투여와 함께 경구로 매일 투여합니다.

와파린의 효과는 매일 PT로 감시를 하며 INR가 2~3에 도달하면 헤파린을 중지하고 와파린으로 최소 3개월 이상 항응고요법을 시행합니다. 표준 헤파린을 사용할 때는 5000IU를 부하용량으로 투여 후 하루 2만 5000~4만IU 안의 범위에서 투여하며, aPTT로 매일 감시해 기저치보다 1.5~2.5배가 되도록 조절하며지속정맥주사를 합니다. 이후의 항응고요법 추가 기간의 결정은 정맥혈전색전증의 재발위험의 정도에 따라결정합니다.

(2)혈전용해제

심부정맥혈전증의 치료에 대한 혈전용해제의 역할은 아직 명확하지 않습니다.여러 연구를 통해 혈전 용해치료가 항응고제 치료보다 혈전을 신속하게 제거해 혈관개통 면에서 성적이 월등히 좋습니다. 하지만 생존기간의 향상이 아직 관찰된 보고가 없으며, 출혈 부작용의빈도가 항응고제보다 월등히 높아 아직 항응고요법을 대신하는 표준치료로 권장하지는 않습니다.

다만, 다리 기능의 심각한 손상이 예상되는 장대퇴골정맥에 발생한혈전증에는 제한적으로 권장하고 있습니다. 이 경우 항응고요법만으로는 치료 후 정맥염후증후군이 합병될가능성이 크기 때문에 출혈위험도가 낮은 젊은 환자에게 정맥혈전색전증의 발견 시기가 오래되지 않았으면(일반적으로혈전 발생 후 1주일을 지나지 않은 경우) 혈전 용해요법이나방사선과적 카테터 중재술이 효과적일 수 있습니다.

(3)하대정맥 필터

하대정맥 필터는 하대정맥에 필터를 장착해 심장으로 유입되는 혈전을 막아 폐동맥혈전색전증의 발생을 차단하는방법입니다. 기저병이나 수술, 외상 때문에 항응고 약물요법을사용할 수 없거나, 항혈전치료제 사용 중에도 폐동맥혈전색전증이 발생할 때, 정맥혈전증의 과거력이 있거나 현재 치료 중인 환자에게 재발 위험도가 높은 수술이나 처치가 필요할 때, 폐동맥혈전색전증 예방이 필요할 때 고려할 수 있습니다. 그러나 이경우들도 필터 자체가 완벽한 항혈전재질이 아니므로 시간이 지나면 필터 자체에서도 혈전이 발생할 수 있습니다.

환자에게 출혈위험이나 폐동맥혈전색전증의 위험이 없어지면 필터를 제거하거나 계속 필터를 사용할 때는 항응고제를병용하는 게 좋습니다. 이러한 단점 때문에 최근에는 필터의 무분별한 사용을 제한하고 있으며, 필터의 종류도 혈전 위험이 없으면 다시 제거할 수 있는 회수 가능한 비영구유치형 필터를 권장하고 있습니다.

하대정맥 필터에는 영구유치형 필터와 회수 가능한 일과성 필터가 있으며 특수한 경우를 제외하고 영구유치형필터의 사용은 권장하지 않습니다. 회수 가능한 일과성 하대정맥 필터를 사용할 때는 대부분 14일 이내에 제거해야 하기 때문에 시술 전에 필터에 거대한 혈전이 발생할 경우의 대처방법을 고려한 후 사용여부를 결정해야 합니다.

(4)심부정맥혈전증의 치료

한편, 다리의 종아리(하퇴)에 국한된 심부정맥혈전증은 치료 방법에 논란이 있습니다. 이 경우치료하지 않으면 약 20%가 전위부로 혈전이 진행하므로 금기가 아닌 한 표준 항응고요법을 권장합니다. 그러나 출혈 위험이 큰 경우에는 저용량의 항응고요법을 사용하든지 단순히 경과를 관찰하는 것도 고려해 볼 수있습니다.

이 경우 심폐기능이 심하게 저하된 경우를 제외하고는 하퇴에만 국한된 심부정맥혈전증은 하대정맥 필터를 삽입할필요가 없습니다. 하퇴 심부정맥혈전증에서 표준 항응고요법을 적용하지 않은 경우 하지정맥초음파를 이용해정맥혈전이 근위부로 진행하는지 정기적으로 관찰하는 것이 좋습니다.

(5)심부정맥혈전증의 권장 치료기간

심부정맥혈전증 환자의 항혈전치료 중 재발률은 5% 미만이지만항응고요법을 시행하는 이후 3개월 사이에 약 2%, 그