정의
주베르 증후군(Joubert syndrome)은 임상적으로는근육 긴장 저하, 발달 지연, 운동실조, 불규칙적인 호흡 형태, 비정상적인 안구 운동 등을 동반합니다. 형태학적으로는 소뇌 충부의 저형성을 특징으로 하는 매우 드문 질병입니다. 주로상염색체 열성으로 유전합니다.
뇌 자기공명영상(MRI) 촬영 검사 상 특징적인 대구치 모양징후가 보입니다. 9q34.3 JBTS1, 11p12-11q13.3 JBTS2/CORS2, 6q23.3AHI1/JBTS3, 2q13 NPHP1/JBTS4, 12q21.32 CEP290/JBTS5, 8q21.1-g22.1 TMEM67/JBTS6 등과같이 주베르 증후군의 아형들(JBTS 1-6)이 보고돼 있습니다. 다양한염색체 부위의 유전자들과 관련이 있어서 유전적인 이질성을 나타내고 있어 이들을 총칭해 주베르 증후군 관련 질병들이라고 명명하기도 합니다. 발생 빈도는 1:10만으로 추산되고 있습니다.
원인
이 질병의 정확한 발생 원인은 밝혀져 있지 않습니다. 다양한염색체 부위의 유전자들과의 관련성이 일부 환자에게서 밝혀졌습니다. NPHP1, CEP290, AHI1,TMEM67(MKS3) 유전자의 관련성이 확인돼 있습니다. 이는 전체 환자의 10% 정도를 차지합니다. 다른 유전자와의 관련성은 아직 연구 중입니다.
증상
주베르 증후군의 전형적인 임상 양상은 신생아기와 영아기에 두드러지는 근육 긴장 저하, 정신지체, 발달지연입니다. 이러한증상은 거의 모든 환자에게 나타납니다. 신생아기에 발작적인 과호흡, 무호흡과같은 불규칙한 호흡 형태 및 비정상적인 안구 운동도 흔합니다.
근육 긴장 저하는 모든 환자에게서 관찰됩니다. 신생아기와 영아기에는더욱 현저하게 나타납니다. 이는 소뇌의 기능 부전에 의해 생깁니다. 소뇌충부의 형성 부전과 함께 심재성 핵인 꼭지핵과 삽입핵의 장애에 기인하는 것으로 추정됩니다. 이들 심재성핵의 형성이상 또는 무형성과 관련돼 운동 실조가 나타납니다.
발달지연이 동반되며 걷는 것도 대부분 4세 정도가 돼야 가능합니다. 불안하고 비틀거리는 보행을 보입니다. 발달 지연은 소뇌, 뇌간, 대뇌 반구의 기능 장애에 의한 것으로 여겨집니다. 이는 매우 다양한 정도의 지연을 보입니다.
적응 행동, 언어와 인지 기능,운동 등 전반적인 면에서 지연이 나타납니다. 심한 지연을 보이는 경우가 많으며, 언어나 인지 장애에 비해 운동 장애가 더 심하게 나타납니다. 이밖에도 공격성, 행동과다, 의존성, 자폐 성향 등 행동 장애도 동반됩니다.
신생아기의 호흡 이상은 모든 환자에게 나타나지는 않으며, 44~71%의빈도를 보인다고 보고돼 있습니다. 이는 나이가 들면서 점차 호전됩니다.대부분 생후 1개월 이전에 호전되지만 몇 개월에서 몇 년 동안 지속되는 경우도 있습니다. 각성과 수면 시 모두 산발적인 빈호흡과 무호흡이 반복되는 양상을 보입니다. 빈호흡의경우 분당 70~80회, 많게는 230회도 나타납니다.
마치 개가 헐떡거리는 듯한 모양을 나타냅니다. 자극을 받거나깨어 있을 때 더욱 흔합니다. 호흡성 알카리증이나 심한 호흡곤란을 보이는 임상적인 징후는 보이지 않습니다. 무호흡은 30초에서 길게는 90초까지도지속될 수 있습니다. 그러나 청색증이나 서맥은 대개 동반되지 않습니다.
비정상적인 안구 운동은 매우 다양한 형태로 나타나며, 환자의 70~100%에서 동반됩니다. 흔히 관찰되는 소견으로는 시선 이동성안진, 사시, 안구 운동 실조증, 수직 주시 마비 등이 있습니다. 시력은 나이가 증가함에 따라 호전됩니다. 환자의 얼굴 모양은 넓고 돌출된 이마, 높은 위치의 둥근 눈썹, 넓은 양 미간, 낮은 위치의 코,낮은 콧등과 혀를 내밀고 있는 모습 등이 공통적으로 관찰됩니다.
동반되는 기형은 매우 다양합니다. 선천성 망막 형성이상 및 맥락망막결손, 선천성 낭종성 신장병, 연소성 콩팥결핵증, 선천성 간섬유증, 후두부 수막뇌류,다지증, 혀의 종양 등이 보고돼 있습니다. 드물게는선천성 심장 기형이 동반되기도 합니다. 그러나 이러한 기형의 동반이 주베르 증후군과 직접적인 관련이있는지는 불명확합니다. 실제 코치 증후군을 앓는 아동에게서도 주베르 증후군의 특징적인 임상 증상과 뇌 MRI 검사에서 대구치 모양 징후를 보이기도 합니다.
진단
명확한 진단적 기준은 아직 확립돼 있지 않지만 전형적인 주베르 증후군의 진단은 다음과 같습니다.
- 뇌 MRI 검사상 특징적인 대구치 모양 징후 : 뇌간 협부의 비정상적으로 깊은 골,상소 뇌각의 신장, 소뇌 충부 저형성 등 세 가지 요건에 의해 이뤄집니다.
- 임상적인 특징
ㆍ영아기 시기의 근육 긴장 저하 및 시간이 지남에 따라 운동실조 발생
ㆍ발달 지연, 정신 지체
ㆍ불규칙한 호흡 형태(발작적인 과호흡/무호흡의 반복)가 동반될 수도 있음(AND/OR)
ㆍ비정상적인 안구 운동(특히 안구 운동 실조증)
- 6가지 주베르 증후군의 아형들(JBTS 1-6)이 보고돼 있습니다. 다양한 염색체 부위의 유전자들과관련이 있어서 유전적인 이질성을 나타내기 때문에 이들을 총칭해 주베르 증후군 관련 질환들이라고 명명하기도 합니다.현재까지 관련성이 증명된 4가지 유전자에 대해서는 확진을 위한 분자유전학 검사가 가능합니다. 보인자 검사, 산전 진단도 가능합니다. 확진이 가능한 분자유전학적 검사의 종류와 빈도는 다음과 같다.
검사 방법 관련 유전자 발견 빈도
FISH 또는 결실 분석NPHP1 결실 1~2%
염기서열 분석 AHI1 염기서열 변이 10~15%
염기서열 분석 CEP290 염기서열 변이 10%
염기서열 분석 TMEM67 10%
이 질병이 진단됐을 때는 동반될 수 있는 병변들을 평가하기 위해 눈바닥(안저) 검사, 망막 전위도 검사, 시각유발 전위검사, 신장 초음파 검사 등을 반드시 시행해야 합니다.
치료
근본적인 치료 방법은 없습니다. 영아 자극 프로그램, 운동 치료, 작업 치료, 언어치료 등과 같은 보조 요법을 시행합니다. 동반된 증상이나 기형에 대한 교정과 적절한 처치가 요구됩니다.
◇ 신생아기의 환자 관리
신생아기에는 근육 긴장도 저하와 불규칙한 호흡 운동이 주 증상으로 나타납니다. 이에 따라 신생아기에 호흡곤란을 나타낼 수 있는 다른 질병과의 감별진단이 필요할 수 있습니다. 일반적으로 주베르 증후군의 경우 기계 환기 치료나 기관절개 수술을 요할 만큼 호흡 곤란이 심한 경우는 거의없습니다.
