코핀-로우리 증후군

성염색체 관련 정신지연을 초래하는 유전질환으로 민족이나 인종에 관계없이 발생하나 정확한 발생 빈도는 아직알려져 있지 않습니다. 남아의 경우 약 5만~10만명당 1명의 빈도로 발생한다고 추정됩니다.

코핀-로우리 증후군은 괴이하게 생긴 얼굴 모습, 손바닥은 크나 길이가 짧고 끝이 가는 손가락, 발육 지연, 정신운동 지연, 척주뒤옆굽음증, 감각신경난청및 저신장증 등 특징 있는 증상을 보이는 병입니다. 그러나 신생아에게서는 특징적 증상을 발견할 수 없는경우가 많고 나이가 들면서 코핀-로우리증후군의 특징적 임상증상이 나타나 소아 연령에게는 증상만으로 진단할수 있습니다.

그러나 대부분의 임상증상들은 여전히 비특이적이기 때문에 정신 지연을 동반하는 다른 질병들과 구별하기 어렵고, 코핀-로우리 증후군의 표현형변이가 현저하고, 가족력 없이 산발적으로 발생하기 때문에 진단에 어려움이 있을 수 있습니다. 또한코핀-로우리 증후군이 여자에게 발생하는 경우는 남자에 비해서 임상증상이 약해서 거의 정상적인 얼굴 모습을보이기 때문에 진단에 어려움이 있을 수 있습니다.

원인은 RSK2 단백질을 지정하는 RSK2 유전자의 돌연변이에 의해서 이 질환이 생길 수 있으며 이 유전자는 X염색체의짧은 팔에 위치(Xp22.2)하고 있습니다. 코핀-로우리 증후군은 X염색체-연관으로유전되기도 하지만, 대부분의 경우(환자의 80% 이상에서) RSK2 유전자에 새로운 돌연변이가 생겨서 이 질환이발생합니다.

RSK2 단백질을 지정하는RSK2 유전자의 돌연변이에 의해서 이 질환이 생길 수 있으며 이 유전자는 X염색체의 짧은팔에 위치(Xp22.2)하고 있습니다. RSK2 단백은 MAPK/ERK 경로를 통해서 세포핵 안에서 CREB(cAMPreponsive element binding protein)의 인산화를 통해서 새로운 단백을 합성하여 시냅스의 자기재형성(long-term remodeling of synapse)을 유도해서 학습과 자기기억형성(long-term memory formation)에 관여한다고 알려져 있습니다.

RSK2 단백질을 지정하는RSK2 유전자의 돌연변이로 인한 기능 상실로 인해서 코핀-로우리증후군 환자에서 인지기능장애가옵니다. 그러나 RSK2 유전자의 돌연변이가 골격계 이상을초래하는 기전은 아직 명확하지 않습니다.

1)성장지연 및 골격계 이상

출생 시 체중은 정상이나 생후 수개월부터 성장 지연이 나타나서 키가 병적으로 작아집니다. 등허리에 척주뒤굽음증과 척주옆굽음증이 가장 흔하게 나타나는 골격계 이상이며 이 외에도 새가슴, 오목가슴과 다리의 긴 뼈가 짧아지는 이상이 나타날 수 있습니다. 골격계이상은 점차적으로 심해져서 척추 변형으로 수술을 해야 할 경우도 있습니다.

2)얼굴 기형

이마가 튀어나오고, 두 눈 사이가 멀고, 눈꼬리가 아래로 처지고, 콧잔등이 납작하면서 콧망울이 비정상적으로큰 들창코, 입이 크고 길면서 입술이 두껍고 뒤집어지고, 귀가크고, 입천장은 높고 좁으며, 치아는 성기성기하고, 부정교합을 이루는 특징적인 얼굴 이상 형태증을 보여서 형태학적 진단에 실마리를 제공합니다. 전형적인 얼굴 이상 형태증은 두 살이 지나면서 현저해지고 나이가 들수록 점점 더 심해집니다.

3)사지기형

손은 크고 두툼하고 손가락은 짧고 끝으로 가면서 가늘어지는 모습이 비교적 흔하지는 않지만 코핀-로우리 증후군의 특징적 소견입니다. 지문학적으로 새끼두덩에 가로주름이관찰되고 아래 팔이 피하 지방의 축적으로 두꺼워지는 소견이 조기 진단에 단서를 제공할 수 있습니다.

4)정신운동 발달 지연

근육긴장저하가 심하고 운동발달이 지연됩니다. 통상적으로 세 살이넘으면 스스로 걸을 수 있으나 혼자 걸으면 여전히 보행이 자연스럽지 못합니다. 모든 환자에게 정신운동발달 지연이 발생하여 중등도에서 최중증 정신지연을 보입니다. 또한 정신지연으로 인해 언어소통에 문제가있지만 환자는 상냥하고 붙임성 있는 태도를 보입니다.

5)부수적인 임상증상

많은 환자에게 감각신경난청이 발생하여 규칙적인 청각검사를 해야 하며, 환자의 30%에서 간질발작, 비간질성 탈력발작, 승모판 역류와 심장근육병증 같은 심장질환 및 압박성 척수병증이 발생할 수 있습니다.

코핀-로우리 증후군은 정신지연이 있는 환자에게 특징적인 추한얼굴 모습과 아래 팔이 두껍고 손은 크면서 두툼하고 손가락은 짧고 끝으로 가면서 가늘어지는 특징적인 모습을 보이면 쉽게 진단할 수 있습니다. 그러나 나이가 어리거나 여아인 경우 얼굴 및 신체에 나타나는 특징적 소견이 별로 없어 진단하는 데 어려움이있을 수 있습니다.

또한 정신지연을 동반한 알파 지중해빈혈증(alpha thalassemiawith mental retardation syndrome: ATR-X), 소토스 증후군(Sotossyndrome), 윌리엄스 증후군(Williams syndrome), 용해소체축적병(lysosomal storage disease)과 10번 염색체의긴팔(장완) 사이질 결손(interstitialdeletion) 같은 염색체 질환에서도 코핀-로우리 증후군과 비슷한 소견을 보일 수 있어감별을 해야 합니다.

최근 분자유전학 검사를 통해 RSK2 유전자의 돌연변이를 발견함으로써코핀-로우리 증후군을 확진할 수 있습니다. 그러나 코핀-로우리 증후군에서 발견되는 특징적인 표현형을 보여서 임상적으로 코핀-로우리증후군으로 진단된 환자들에게 RSK2 유전자 돌연변이 검사를 시행할 때 약 50%에서만 RSK2 유전자 변이가 발견되기 때문에 분자유전학 검사를해서 진단을 내리는 데 제한이 있습니다.

근본적인 치료법은 없으며 환자와 가족을 위해서 유전상담을 하는 것이 도움됩니다. 코핀-로우리 증후군의 특징적 증상에 대한 지지 요법과 동반될 수있는 합병증에 대증요법을 시도할 수 있습니다. 정신지연에 대한 특수교육, 언어치료, 작업치료를 통해서 환자의 인지기능 증진과 사회적응 기능을증진시켜야 합니다.

특히 대부분의 환자에게서 정도의 차이는 있겠지만 감각신경난청이 동반되기 때문에 정기적인 청력검사를 해서청각장애를 조기에 진단하고 보청기를 사용해서 청각 기능을 보존해 언어발달에 장애를 주지 말아야 합니다. 또한간질 발작이 동반되는 경우 반복되는 간질 발작으로 인해 2차적으로 발생할 수 있는 인지기능 장애를 예방하기위해서 항경련제 치료를 해야 할 때도 있습니다.

일부 환자는 심장 질환으로 돌연사하는 경우가 있을 수 있으므로 심장 검진을 규칙적으로 해야 합니다. 또한 심한 척주옆뒤굽음증으로 인한 2차적인 호흡기능 장애에 대한평가도 필요하며 압박성 척수병증이 발생하는 경우 수술을 해야 할 수도 있습니다.