발덴스트룀 거대글로불린혈증

발덴스트룀 거대글로불린혈증(Waldenström’smacroglobulinemia)은 거대글로불린혈증과 이로 인한 혈장 점도의 증가, 골수에서림프형질세포성 림프구의 증식이 특징적인 림프 증식성 질병입니다. 거대글로불린은 B 림프구의 단클론성 증식으로 인해 만들어진 면역글로불린 M이 주요성분이며, 10%는 한랭응집소입니다.

한랭응집소는 체온 이하의 온도에서 응집 반응을 일으키는 특성이 있어 차가운 기온에 노출되면 피부색이 변하는레이노 현상, 자가면역성 용혈성빈혈 등을 일으킵니다. 면역글로불린 M의 비정상적인 증가는 혈장 점도의 상승으로 인한 두통, 어지럼증, 시력 저하를 일으키고 의식 손실까지 진행될 수 있습니다.

림프형질세포성 림프구는 골수뿐만 아니라 림프샘이나 간 또는 비장을 비롯해 드물지만 골격계도 침범해 빈혈, 림프샘 종대, 장기 비대, 골융해성병변 등을 발생시킵니다. 거대글로불린혈증이 동반되지 않은 림프종에서 조직학적으로 림프형질세포성 림프구가증명되면 림프형질세포성 림프종이라고 진단하며, 발덴스트룀 거대글로불린혈증과 같은 질환의 다른 스펙트럼으로이해합니다(WHO 질환 분류).

발덴스트룀 거대글로불린혈증은 주로 노령층에서 발생합니다. 진단할때 평균 연령은 65세이며, 남자에게서 발생률이 약간 높습니다. 전체 혈액세포 기원의 종양에서 2%를 차지하며, 10%를 차지하는 다발성골수종의 5분의 1로 비교적 드문 종양입니다. 만성적이고 진행이 느려서 이환된 환자의평균 생존기간은 78개월입니다. 주요 사망 원인은 병의 진행에따른 합병증인 감염, 심부전, 신부전, 뇌졸중 등입니다.

가족성 또는 유전성 요인이 있는 것으로 보입니다. 외국 환자군 181명 가운데 약 20%에서 부모 또는 자녀가 발덴스트룀 거대글로불린혈증이나다른 B세포 림프 증식성 질병에 걸린 것이 확인됐습니다. 이밖에 C형 또는 G형 간염바이러스, 제8형 인간헤르페스바이러스 등의 감염과 연관성이 제기됐지만 질병의희소성으로 인해 아직까지 확실한 근거가 나오지는 않았습니다.

증상이 비특이적이고 서서히 진행하기 때문에 혈액검사 도중에 우연히 환자가 발견될 때가 흔합니다. 거대글로불린혈증으로 인한 증세는 서서히 진행하는 쇠약 및 피로감, 식욕부진, 체중 감소, 발열 등이 있습니다. 혈청의 점도 상승으로 인한 증세는 코피, 위장관 출혈, 어지럼증, 두통, 시력또는 청력 감소, 의식 혼탁, 기억장애 등이 있습니다.

진단은 혈중 발덴스트룀 거대글로불린혈증을 증명하거나 골수 또는 다른 조직의 림프형질세포성 림프구의 존재를확인하는 조직검사 등 두 가지로 이뤄집니다. 거대글로불린혈증은 일반화학 검사에서는 총 단백 가운데 글로불린(G)이 알부민(A)에 비해 증가된,A/G비의 역전 현상이 관찰되고 정량 및 정성 분석인 단백전기영동검사와 면역고정법으로 확진할 수 있습니다.

일반혈액 검사에서는 골수 침범으로 인한 정구성 정색소성 빈혈이 관찰되며,백혈구나 혈소판 감소도 동반될 수 있습니다. 말초혈액 바른표본에서 림프형질세포성 림프구가관찰되기도 합니다. 기타 검사에서는 림프증식성 질병에서 공통적으로 증가하는 젖산탈수소화제의 증가가 특징적으로나타납니다.

이때 혈청 요산, 크레아티닌,칼슘이 증가하기도 합니다. 적혈구 침강 속도가 연장되며,류머티즘 인자가 양성으로 검출되기도 합니다. 혈청 베타2-마이크로글로불린은 종양의 무게에 비례해 증가할 수 있습니다. 혈액 응고 시간은 모두연장될 수 있습니다. 고점도혈증이 의심되는 환자는 혈장 점도를 측정합니다.

안저 검사에서는 유두 부종, 망막 정맥의 팽창, 출혈이 흔히 관찰됩니다. 복부 컴퓨터단층촬영(CT)에서는 간과 비장 비대, 림프샘 종대가 확인됩니다. 빈도는 각각 20% 안팎입니다. 저림, 마비 등 말초신경 증상이 있는 경우 신경 전도 속도를 측정해 확인합니다.

골수 검사에서는 특징적으로 작은 크기의 림프형질세포성 림프구의 증식을 관찰할 수 있습니다. 유세포 측정을 하면 이들 세포은 특징적으로 sIgM 양성, CD5 음성, CD10 음성,CD19 양성, CD20 양성, CD23 음성의면역표현형을 나타냅니다.

염색체 검사에서 발덴스트룀 거대글로불린혈증에 특이한 이상은 밝혀진 것이 없으며, 6번 염색체 긴 팔(장완)의결손이 40~90%의 환자에게서 관찰됩니다. 림프샘이나 다른장기의 조직검사에서도 골수와 비슷하게 림프형질세포성 림프구의 증가를 관찰할 수 있습니다. 과요도드산시프(PAS) 염색에는 양성을 나타냅니다.

◇ 다발성골수종과의 감별 포인트 : 골수종의 종양세포는 형질세포로서 발덴스트룀 거대글로불린혈증에서의 림프형질세포성 림프구보다 형태학적으로 좀더 분화된 모습을 보입니다. 골수종에서 분비하는 단클론성 면역글로불린은 면역글로불린 G, 경쇄(면역글로불린의 일부), 면역글로불린 A와 D 및 E의 순서로흔합니다. 또 면역글로불린 M이 분비되는 발덴스트룀 거대글로불린혈증과는다릅니다.

임상 양상의 차이점은 골수종의 경우 다발성 골통, 골융해성 병변, 척추나 대퇴의 병적 골절 등 뼈 관련 증상이 80%로 비교적 흔히나타납니다. 그러나 발덴스트룀 거대글로불린혈증에서는 드뭅니다. 거꾸로발덴스트룀 거대글로불린혈증에서는 간이나 비장 종대, 림프샘 종대 등이 각각 20% 안팎으로 동반되지만 다발성 골수종에서는 발견되지 않습니다.

무증상이며 장기 침범의 증거가 없는 경우에는 치료를 시행하지 않고 정기적인 검사 및 검진을 시행해 전신증세, 면역글로불린 M의 양적 증가, 장기 침범이 새로 생기는지 보고 치료를 시작합니다.

현재 1차 치료제로 선택 가능한 약물은 알킬화제제(클로람부실, 시클로포스파마이드), 뉴클레오사이드유사체(플루다라빈, 클라드리빈), 단클론면역항체(리툭시맙), 치료제들의복합요법 등이 있습니다. 치료법은 대상 환자의 연령, 일상수행도, 질병의 진행 정도 등을 감안해 결정합니다.

1.응급 치료

고점도혈증이 있는 경우 즉시 혈장분리반출술을 시행합니다. 이때혈장 점도를 치료 전후로 측정해 호전 여부를 확인하며, 1~2주마다 반복해 시행합니다. 고점도 증상 및 징후가 개선되면 바로 항암화학요법으로 전환해야 합니다.

2.항암화학요법

클로람부실은 경구로 섭취 가능한 약제이며, 단독 또는 스테로이드와병용으로 처방합니다. 치료반응률은 60%이며, 평균 생존기간은 60개월이었습니다.저용량을 매일 먹는 용법이나 같은 용량을 간헐적으로 휴지기를 갖고 투약하는 용법의 치료 성적에는 차이가 없었습니다.

클로람부실과 같은 알킬화제제인 시클로포스파마이드 역시 단독 또는 스테로이드와의 병용이 가능한 약제입니다. 이 두 약제의 차이를 비교한 연구는 없습니다. 뉴클레오사이드 유사체가운데 가장 먼저 임상 적용된 플루다라빈의 경우 반응률은 36%이며,평균 생존기간은 84개월이었습니다. 클라드리빈은 94%의 반응률을 보였으며, 평균 생존기간은 73개월이었습니다.

3.면역요법

종양에서 발현되는 표면 항원인 CD20를 표적으로 하는 단클론항체인리툭시맙은 항암요법에 실패한 환자군에게 적용했을 때 20~50%의 반응률을 보였습니다. 치료 도중에는 일시적으로 면역글로불린 M의 증가가 관찰되기도 합니다.

4.복합요법

기존의 효과가 입증된 약제들을 조합해 보는 복합요법의 경우 반응률은75% 이상입니다. 그러나 경제성, 질환의 경중등을 고려해 시행해야 합니다. 주로 시도된 약제의 조합은 플루다라빈과 리툭시맙, 플루다라빈과 시클로포스파마이드, 클라드리빈과 시클로포스파마이드 및클라드리빈, 시클로포스파마이드와 리툭시맙 등입니다.

림프종에 사용되는 CHOP복합요법(시클로포스파마이드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니졸론)을 시행한 군과CHOP복합요법에 리툭시맙을 추가한 군을 비교한 연구에서 각 군의 반응율은 각각 69%, 94%로관찰됐습니다.

5.재발성 또는 불응성 환자에게 시도할 수 있는 대안치료

치료를 하고 나서 쉬는 동안에 질병이 진행 또는 재발했으면 예전에 치료한 방법을 다시 적용해도 질환이 반응할가능성이 있습니다.  단일 제제들로만치료한 환자라면 치료하던 약제들을 복합해 투약하는 것도 검토할 수 있습니다.

다발성골수종에서 새로이 쓰이는 탈리도마이드나 자가조혈모세포 이식도 고려할 수 있습니다. 면역치료제로는 CD52 항원에 작용하는 단클론항체인 알렘투주맙도적용할 수 있습니다. 알파 인터페론의 경우 반응률은 50%이며, 평균 반응기간은 27개월이었습니다.