정의
여린 엑스 증후군(fragile X syndrome)은 원인이밝혀진 유전성 지능 저하의 가장 흔한 원인 질병입니다. 1969년에 미국의 염색체 연구자인 허버트 럽스가 X 염색체에서 취약 부위를 처음 관찰한 이래 명명됐습니다. 1943년에영국의 제임스 퍼던 마틴과 줄리아 벨이 X-연관 열성 유전 방식으로 유전되는 정신 지연의 큰 가계를보고한 이래 마틴-벨 증후군이라고도 불립니다.
1977년에 호주의 그랜트 스덜랜드가 특수한 염색체 검사로 X 염색체 긴 팔(장완)의끝, 정확히 Xq27-q28 부위가 끊어져 보임을 밝힘으로써여린 엑스 증후군이 X-연관 열성 유전 방식으로 유전됨을 확인했습니다.그러나 전형적인 유전 방식을 따르지 않으며, 무증상의 남자(NTM)를 통해 보인자인 딸을 거쳐 대를 거듭할수록 임상 증상이 심해지고 뚜렷해지는 양상을 보입니다.
발생 빈도는 민족에 따른 큰 차이가 없습니다. 남아는 2,000명당 1명, 여아는 1000명당 1명꼴입니다. 지능저하 남성의 약 30%, 여성의 약 10%에서 이 증후군이발견됩니다. 정신지연 및 발달장애와 더불어 자폐적 행동양식 또는 과다한 행동 등을 보여 소아정신과 의사에게진료를 받는 경우가 흔합니다. 국외의 다른 보고들에 따르면 자폐증 남아의 5~15%, 정신 지연 남아의 6.3~13.6%에서 세포유전학적 검사에근거해 여린 엑스 증후군을 진단할 수 있습니다.
원인
1991년 아네이커 페르케르크 등과 존 S. 위 등 두 그룹에서 여린 엑스 증후군의 유전자 FMR1(fragile Xmental retardation 1)을 발견했습니다. FMR1 유전자는 X 염색체 긴 팔의 27.3 부위(Xq27.3)에위치합니다. 이어 같은 해 푸잉후이 등이 FMR1 유전자상부에 위치한 삼핵산 CGG라는 DNA 염기서열의 반복횟수가비정상적으로 증폭됨으로써 이 질환이 초래됨을 보고했습니다(삼핵산반복질환).
정상인은 반복횟수가 6~50회에서 정규 분포를 이루는 반면에보인자는 불완전 돌연변이(선변이)로, 대개 임상 증상이 없는 여자의 경우 55~200회로 삼핵산 반복서열이약간 증가합니다. 임상 증상이 있는 완전 돌연변이(완전변이)의 경우 삼핵산 반복서열이 230회 이상입니다. 일반적으로 삼핵산이 200~2000회 증가하면 임상적으로 지능 저하를동반한 전형적인 여린 엑스 증후군이 초래됩니다.
증상
◇ 특징적 임상 증상 : 남아에게서는 행동장애, 지능 저하, 큰 고환, 긴 얼굴, 튀어나온턱, 높은 구개궁, 크고 뚜렷한 귀 등 특징적인 얼굴을 보입니다. 그러나 여성 환자는 대개 다양한 정도의 지능 저하만을 보입니다.
◇ 성장 : 출생 체중은 정상 또는 정상 이상이며, 머리는 큰 경향을 보입니다. 영아기에 근육긴장저하증과 가벼운 운동 지연이 다소 흔합니다. 10개월까지앉지 못하며, 보통 20개월쯤에 걷고 말을 합니다. 영아기에 위 식도 역류에 의한 구역 증상에 의해 수유 곤란이 있지만 나이가 듦에 따라 호전을 보입니다. 사춘기는 정상적으로 시작하지만 사춘기에 보이는 급성장이 없어 최종 신장은 대체로 작습니다.
◇ 중추신경계 : 평균 지능(IQ)은 남성의 경우 약 41, 여성의 경우 70~84입니다.20%의 환자에게서 발작, 70~80%에서 뇌파 이상을 각각 보입니다.
◇ 행동장애 : 환아들의 외모는 지극히 정상으로 보이기 때문에 보통 소아기 행동장애가 진단의 중요한 열쇠가 됩니다. 이들의 행동 특성에는 강박증, 활동항진, 집중력 결핍, 불안, 공격성, 자폐증 등을 나타냅니다. 분노발작과 과잉행동이 2세에 두드러지기 시작합니다. 아래의 행동 특성들은 환아가 성장하면서향상될 수 있습니다. 이런 행동 특성은 다른 질병들과 연관성이 있고‘행동과다’라고 진단받은 많은 사람에게서 동시에 나타납니다. 이러한 행동 특성을 보이는 몇몇의 환아들은 ‘주의력결핍과다활동장애’로 진단받기도 합니다.
-행동과다 : 돌발적이며, 잠시도 앉아있을 수없는 행동과잉(남아 70~80%, 여아 30~50%)
-충동성 : 참을성이 없으며, 항상 생각보다 행동이앞섬
-부주의와 태만 : 현저한 집중력 문제. 일정시간에 한 가지 게임이나 문제를 지속해서 풀 수 없음
-불안 : 한 자리에 일정 시간 앉아있을 수 없으며, 항상앉았다 일어났다 하는 등 불안한 행동 특성을 보임
-자폐증 유사행동 : 손 흔들기, 손 물어뜯기, 눈 접촉을 잘 하지 않음, 부끄러움
눈의 이상(25~56%) : 원시, 난시, 사시, 눈 떨림(안진), 눈꺼풀 처짐(안검하수)
◇ 치과적 문제 : 교합장애
◇ 귀와 청력 : 큰 귀 모양은 이 증후군의 가장 흔한 증상이지만 환자의 20~25%에서는보이지 않습니다. 반복성 중이염이 환자의 60~80%에서생후 1년쯤에 나타나기 시작하며, 영구적인 전도성 난청을초래하기도 합니다. 환자의 23%에서 반복적인 축농증(부비동염)을 보이지만 보통 5~6세가되면 호전됩니다.
◇ 심장병 : 가장 흔한 심장병은 승모판탈출증입니다. 소아기에는 잘 발견되지않지만 성인의 50%에서 발견됩니다. 이 밖에 고혈압도 나타날수 있습니다. 가벼운 대동맥근부 확장이 보고돼 있지만 진행성은 아닙니다.
◇ 비뇨생식기계 : 유뇨증과 대소변가리기 지연이 흔합니다. 환아의 80~90%는 고환이 9세경에 두드러지게 커지기 시작하고, 사춘기에 그 크기가 지속적으로 증가해 14세까지는 고환의 평균 용적이 50cc에 이르는 거대고환을 보입니다. 탈장도 환자의 15%에서 관찰됩니다. 요로감염, 신고혈압도생길 수 있습니다.
◇ 정형외과적 문제 : 관절의 과신전성이 특징입니다. 손가락 관절 과신전성은 소아의 70% 이상과 성인의 30%에서 보입니다. 편평발은 소아의 80%, 성인의60%에서 관찰되고 관절탈구가 3% 정도에서 나타납니다.곤봉발이 환자의 1~2%에서 보일 수 있습니다. 척추측만증은 20% 이하로 비교적 흔하며, 특별한 처치가 필요한 경우는 드뭅니다.
진단
◇FMR1 유전자 검사
환자 혈액에서 DNA를 추출해Xq27.3 부위 DNA의 삼핵산 반복서열이 증가돼 있는 분절을 증명합니다. 여린엑스 증후군의 유전자 검사를 위한 적응증은 다음과 같습니다.
-원인불명의 지능 저하, 발달지연, 학습장애가있는 남녀
-자폐증과 유사한 증상을 보이는 남녀
-진단되지 않은 지능장애 또는 여린엑스 증후군의 가족력이 있는 개인
-과거 염색체검사에서 정상이었거나 결론을 내릴 수 없게 된 경우
-보인자인 산모의 태아 등
◇ 산전진단
-유전성 정신지연의 가족력이 있는 가족 구성원에서 말초혈액의 유전자검사를 시행해 보인자 여부를 확인합니다. 보인자의 경우 수정란, 융모막, 양막세포에서착상 전 또는 산전 유전자검사를 시행해 수정란 또는 태아가 이환됐는지 정확히 진단할 수 있습니다.
치료
여린 엑스 증후군의 근본적인 특수치료법은 없습니다. 발생할 수있는 개별 증상에 대한 예방과 치료가 필요합니다. 이것을 위해 유전학 전문의, 소아과 전문의, 심장 전문의, 안과전문의, 신경계통 전문의, 정형외과 전문의, 정신과 전문의, 재활의학 전문의,이비인후과 전문의, 치과 전문의 등 의학 전문가로 구성된 팀의 협력이 필요합니다.
환아는 정상적인 수명을 누릴 수 있지만 지능 저하로 인해 삶의 질이 떨어집니다. 그러나 교육에 의해 어느 정도 극복될 수 있다는 점에서 조기 중재가 매우 중요합니다. 생후 1년까지 적어도 세 번의 정기적 검진이 필요합니다. 이 시기에 안과적 검진으로 사시 유무를 검진하며, 임상 증상이 없어도 4세 이전에 검사를 해야 합니다.
이비인후과적 진료로는 중이염이나 청력장애 유무를 검진합니다. 심장잡음이들린다면 심장초음파 검사를 하여 승모판의 부전증이 있는지 검사합니다. 증상이 심하거나 승모판 역류가동반되는 경우 예방적 항생제를 수술이나 치과적 시술 이전에 투약해야 합니다.
성장과 발달의 정기적 점검도 필요합니다. 특히 행동장애 유무를면밀히 조사해야 합니다. 1세 이후에는 1~5세, 5~13세, 13~21세에 각각1회 이상의 정기적 검진이 이뤄져야 합니다. 의학적 합병증이 동반되는 경우 적절한 약물과외과적 치료를 시행하며, 행동수정요법 등 특수한 교육이 요구됩니다.
