악성흑색종

악성 흑색종(malignant melanoma)은 멜라닌 세포의악성 변화에 의해 유발되는 질환으로 주로 피부에서 발생하나 눈, 귀,위장관, 입과 생식기의 점막에서도 발생할 수 있다. 피부암중에서는 가장 위험한 형태의 암으로 유병율은 최근 계속 증가 추세를 보이고 있다. 미국에서는 남성 10만명 당 6.4명, 여성 10만명 당 11.7명의 유병율을 보이고 있고 호주와 뉴질랜드에서는남성 10만명 당 37.7명, 여성 10만명 당 29.4명으로세계에서 가장 높은 유병율을 보이고 있으며, 우리나라에서는 서양보다는 유병율이 훨씬 낮으며 발생 양상에도차이가 있다고 알려져 있다.

위험 인자로는 모반의 악성 변화, 이형성 모반증후군(atypical nevus syndrome), 직경 15cm 이상의선천성 모반(congenital nevus), 이형성 모반, 다수의모반이 있는 경우, 백인종(특히 피부색이 희고 푸른 눈과금발 또는 붉은 모발을 가진 사람), 흑색종의 가족력, 태양광선에의 잦은 노출 (비정상적인 일광 화상의 경향을 보이는 경우), 면역이억제된 경우 등을 들 수 있다.

일반적으로 원발성 흑색종은 모양, 발생양상, 분포 등의 특성에 따라 악성 흑자 흑색종(lentigo malignamelanoma), 표재 확장성 흑색종(superficial spreading melanoma), 말단흑자성 흑색종(acral-lentiginous melanoma), 결절성 흑색종 (nodular melanoma)의 네 가지로 나눌 수 있으며 이 흑색종의 아형에 따라 예후가 달라지는 지는아직 확실히 밝혀지지 않았다.

정상 멜라닌 세포가 암세포로 전환되는 과정은 명확히 밝혀지지 않았다. 흑색종은 DNA에서의 점차적인 변이로 인해 다단계로 발생하는 유전적인 변이와 외부의 환경적 원인에 의해 복합적으로 발생하는질환으로 생각되고 있으며 이 과정에는 발암 유전자의 활동적 변이, 암 억제 인자의 소실, 염색체의 구조적인 변화 등의 메커니즘이 포함된다.

임상적, 병리 조직학적, 면역 조직학적으로 멜라닌 세포가 암세포로 진행되는 과정은 크게 5단계가 있다고생각되고 있다.

– 양성 멜라닌 세포성 모반

– 이형성 모반

– 원발성 흑색종의 수평 성장기

– 원발성 흑색종의 수직 성장기

– 전이된 악성 흑색종

5단계로 단계적으로 나눌 수 있으며 흑색종의 수평 성장기에는 집합적인 성장 없이두 진피로 적은 수의 흑색종 세포들이 침범하는 것으로 생각되나 수직 성장기에는 집단적인 성장으로 인해 팽창성의 결절로 발전하게 된다.

여러 연구들에서 연관된 유전자를 제시하고 있고 흑색종의 가족력이 있는 경우, 없는 경우보다 8배의 높은 발생률을 보인다. 또한 환경적 요인 중 자외선, 특히 자외선 B가 흑색종의 발생과 관련이 있다고 알려지고 있다. 25~50%의흑색종은 기존의 색소성 모반에서 발생하며 특히 선천성 모반세포성 모반이나 이형성 모반에서의 발생 빈도는 높다. 

악성 흑자 흑색종(Lentigo maligna melanoma)
악성 흑자 흑색종은 악성 흑자에서 발생하며 흑색종의 약 5%를 차지한다. 주로 태양에의 노출과 관련이 있어서 만성적으로 태양 광선에 손상을 받는 부위인 머리, 목, 팔부위에 발생하며 평균 65세의피부가 흰 노인에게서 많이 발생한다. 대개 악성 흑자에서 침습적인 흑색종이 되기까지는 수년의 시간이걸리며 불규칙한 경계를 보이는 갈색반으로 시작하여 서서히 주변으로 퍼져 커다랗고 다양한 색조를 띤 색소반을 이룬다. 흑색종의 전구 병변 내에 푸르고 검은 결절이 생기면 흑색종이 진피내로 침범한 것으로 생각할 수 있다. 

 표재 확장성 흑색종(superficial spreading melanoma) 
표재 확장성 흑색종은 흑색종의 아형 중에서 가장 흔한 형태로 약 70%를 차지한다. 여성에서는 다리에서, 남성에서는 등의 윗부분에서 가장 흔히 발생하지만, 몸의 모든 부분에 발생 가능하며 주로 40~50대에 진단된다. 편평하거나 약간 솟아있는 갈색 모양으로 관찰되며 직경은 대개 6 mm를넘으며 비대칭적이며 불규칙적인 경계부를 보인다. 색깔은 검은색, 푸른색, 분홍색 또는 흰색으로 다양하게 나타날 수 있다. 

말단 흑자성 흑색종(Acral-lentiginous melanoma) 
말단 흑자성 흑색종은 흑색종의 약 8%를 차지하는 아형으로 인종에 따라 유병율이 다르다. 백인의 경우 2~8%를 차지하는 가장 드문 아형이지만 흑인에서는 60~72%, 황인에서는 29~46%로 유색인종에서는 가장 흔한 흑색종의아형이라고 할 수 있다. 주로 손바닥, 발바닥, 손톱 바닥, 점막 및 음경에서 발생하며 평균 65세의 노인에게서 주로 진단된다.

병변은 갈색이나 검은색의 편평한 모양이고 불규칙한 경계가 관찰되며 구진이나 결절이 흔히 보일수 있다. 피부색과 같은 색인 경우 화농성 육아종, 사마귀등의 양성 병변으로 오진될 수 있으므로 의심되는 병변에서는 조기 조직 검사를 하는 것이 중요하다. 손발톱판 근처의 피부, 손발톱 주름 또는 수지 말단까지 색소침착이 연장되는Hutchinsons sign이 나타나면 손톱 밑 흑색종의 가능성을 반드시 고려해야 한다.  

결절성 흑색종(Nodular melanoma) 
흑색종 중 두 번째로 흔하며 전체 흑색종의 15~30%를 차지한다. 몸통, 머리, 목 부위가가장 많이 발생하는 부위이며, 몇 주에서 몇 달에 걸쳐 빠르게 성장하는 모습을 보인다. 이전에 존재하던 모반에서 발생하기 보다는 새롭게 발생하는 경향을 보이게 된다.어두운 푸른색에서 검은색, 혹은 푸르고 붉은 색의 구진이나 결절의 모양이 전형적인 모습이나몇몇 경우에는 혈관종이나 화농성 육아종, 청색 모반, 에크린한공종과 구분이 힘든 모습을 보이기도 한다. 

피부에 발생하는 흑색종의 가장 흔한 특징들은 “ABCD”로간단하게 표현할 수 있다. 즉, 비대칭성(asymmetric), 불규칙한 경계(border irregularity), 색조의다양함(color variability within a lesion), 직경(diameter)이 6 mm 이상인 경우 이며 이것을 바탕으로 비정상적인병변들을 관찰하는 것이 진단에 도움이 된다. 모반이 헐거나 출혈이 있거나 가려움이 있는 경우가 가장흔한 초기 위험 증상이 될 수 있다. 그러나 초기 흑색종의 경우 직경이 6 mm 보다 작으며 대칭적일 수 있기 때문에 위의 특징들 중 하나라도 있는 경우에는 흑색종을 의심하여 검사를진행해야 한다.

흑색종으로 의심되는 병변은 수직, 수평 경계를 완전히 절제하여생검을 시행한다. 일반적으로 의심되는 색소 병변 주위로 정상 피부를1~3 mm 두께로 포함하여 제거하여 검사하는 것이 정확한 진단과 조직학적 병기를 결정하는데 도움이 된다. 면도 생검은 추천되지 않는데 가장 중요한 예후 인자인 침범 깊이를 알 수 없기 때문이다. 단, 표피내 악성 흑자 흑색종이 의심되는 경우에는 작고 깊은 조직검사는 오진의 위험이 높으므로 유두 진피가 포함되도록 넓게 면도 생검을 시행하는 것이 좋다.

멜라닌에 대한 특수 면역조직화학 염색으로 Masson-Fontana,S-100, homatropine methylbromide 45(HMB-45), melan-A/Mart-1, Ki67 등이 있으며흑색종의 진단에 도움을 줄 수 있다. 병변의 깊이가 1mm 이상으로진단되고 조직학적 소견이 고위험도인 흑색종의 경우 병기 결정을 위해 감시림프절 생검(sentinel lymphnode biopsy)을 시행할 수 있다. 또한 전이가 의심되는 경우 lactate dehydrogenase(LDH), liver function test, chest radiography,CT scanning, PET scanning, bone scanning, MRI 등이 전이 병변에 대한 평가를 위해 시행될 수 있으나전이 소견이 보이지 않는 I, II 병기의 흑색종 환자에서는 추천되지 않는다.

지금까지 경계부에서 3~5 cm 의 넓은 여백을 두고 병변을절제하는 방법이 주로 사용되었으나 최근의 연구에서는 좁은 여백을 남겨두고 절제를 해도 재발률은 차이가 없다는 것이 밝혀져, 흑색종의 두께가 1 mm 이하인 경우는 1cm 의 여백을 두고, 두께가1~4 mm 인 경우는 2 cm 의 여백을 두는 것이 권장되고 있다. 임상적으로 전이된 림프절의 경우는 그 부위에 있는 림프절은 완전히 제거해야 한다.

선택적 림프절 절제술은 두께가 1.5~4 mm인 흑색종이 있는 60세 이하의 환자에서 추천되고 있다. 1.5 mm 보다 얇은 두께인흑색종 환자의 경우는 선택적 림프절 절제술이 생존율의 향상을 가져오지 못했으며 두께가 4mm 이상인경우도 이미 퍼져 있으므로 선택적 림프절 절제술이 예후의 향상에 영향을 미치지는 않았다.

전이되거나 진행된 흑색종의 치료를 위해서는 여러 방법들이 시도되고 있다.Interferon을 전이된 흑색종 환자에서 치료를 위해 사용하고 있는데 한 연구에서는 전체적인 생존율의 향상을 가져왔다고 보고했지만추가적인 최근의 연구들에서는 의미 있는 향상을 보이지 않았다고 보고하고 있다. 현재는 interferon alfa-2b를 이용한 면역치료가 전이성 흑색종 환자에서 시도되고 있으나 아직 효과는 밝혀지지않았다. 화학요법으로는 DTIC(dacarbazine),cisplatin, nitrosourea 등이 사용되고 있으나 그리 효과적이지 못하다. 방사선치료도 큰 효과는 없고 골이나 신경계에 전이된 경우에 증상의 경감을 위해 이용하는 정도이다.

예후는 주로 종양의 두께, 조직학적으로 궤양의 존재여부, 림프절의 침범여부 등에 따라 영향을 받는다. 두께가 1 mm 이하인 경우는 5년 생존율이 91-95%에 달하며 1~4 mm 인 경우는 5년 생존율이 63~89% 정도이다.4 mm 이상인 경우는 궤양이 있을 경우 45%, 없을 경우 67% 정도이다. 국소 림프절에 전이가 있는 경우 5년 생존율은 13~69%로 감소하며 전이된 림프절의 수가 많을수록예후는 좋지 않다. 원격 전이가 있을 경우 평균 생존 기간은 6~9개월로좋지 않으며 5년 생존율도 7~19%로 낮다.