마리증후군

말단거대증(마리증후군)은천천히 점차적으로 진행되는 만성질환이다. 이 질환의 특징은 성장호르몬이 과도하게 분비되면서 팔, 다리, 두개골이 비정상적으로 커지며 턱뼈와 두개골 앞쪽의 성장이가장 두드러지게 나타나는 것이다.

말단거대증으로 인해 심장, 간장, 비장 등의 내장이 커지고 연조직(soft tissue)이 두꺼워진다. 성장판이 열려 있는 소아에서는 키가 커진다. 그러나 성장이 모두이루어진 성인들은 성장호르몬이 많이 분비되어도 키는 더 이상 커지지 않고 말단부위만 자라게 된다. 말단거대증환자의 대부분은 뇌하수체(Pituitary gland)에 선종(Adenoma)이생겨 성장호르몬이 필요 이상으로 많이 분비된다.

중년 성인에서 주로 진단되지만, 증상이 어떤 연령에서든지 나타날수 있고, 만약 치료하지 않으면 합병증이 발생하거나 조기 사망할 수 있다. 인구 백만 명당 약 60명 정도가 이 질환을 가지고 있으며 남녀에게동일한 비율로 나타나며 보통 40세 이후에 진단이 내려진다.

연구자들은 매년 백만 명당 3명의 환자가 생겨난다고 추정한다. 하지만 말단거대증의 증상이 천천히 나타나기 때문에, 병이 진행되는지 잘 몰라서 진단이 안 된 상태로 남아있기도 해, 말단거대증의 정확한 이환율을 알기 어렵다. 말단거대증은 사춘기 이후에 어떤 연령 대에서든지 생길 수 있지만 주로 40대 ~ 50대에 흔히 발병한다. 성장 호르몬의 과량 분비가 사춘기 이전에생길 때는, 거인증이라고 한다.

말단거대증은 성장 호르몬을 분비하는 뇌하수체 세포 내에서 양성 종양이 성장하여 생긴다. 이로 인해 뇌하수체에서 과도한 양의 성장호르몬이 분비되면서 증상이 나타난다.말단거대증의 환자들 중 90% 이상은 뇌하수체 안에 뇌하수체 선종(Pituitary adenoma)이 생겨 성장 호르몬이 과도하게 생산된다.

환자들 중 일부는 뇌에서 호르몬 분비를 조절하는 샘인 시상하부에서 성장호르몬 분비 세포가 제 기능을 하지못하여 말단거대증이 발생하기도 하며, 뇌하수체에 의한 과도한 자극으로 인해 성장호르몬 분비 종양이 발생하기도한다.

어떤 경우 췌장, 폐, 부신의종양으로 인해 말단거대증이 올 수 있다. 이러한 종양은 직접적으로 성장 호르몬을 많이 생산하거나, 뇌하수체에서 성장호르몬을 자극하는 ‘성장호르몬분비호르몬(Growth hormone-releasing hormone-GHRH)’을 생산한다.

뼈의 성장이 과도(Hypertrophy)하게 일어나고 관절의연골이 커지면서 골관절염(osteoarthritis)이 생긴다. 그리고척추가 앞뒤로, 양쪽 옆으로 휘어지는 척추후측만증(Kyphoscoliosis)이나타난다. 신체 조직이 과도하게 성장해 신경을 자극하여 손이 저리고,감각이 둔해지는 손목굴 증후군(Carpal tunnel syndrome)이 나타난다. 몸에 털이 많아지고, 피부색이 어두워지면서 두꺼워지는 흑색가시세포증(Acanthosis nigricans)을 보이며, 피부의 섬유성 돌출물인피부연성섬유종(Skin tag)이 나타난다.

심장이 비정상적으로 커져 울혈성 심부전이 생기며, 간과 비장이커지고, 갑상선과 부신도 비정상적으로 커지고, 신장에 이상이나타난다. 약 25%의 환자들은 고혈압을 보이며, 뇌하수체가 비정상적으로 커져 두통, 피로, 시력장애, 호르몬 불균형 증상이 나타난다. 약 50%의 환자들은 뇌하수체에서 과도한 양의 성장 호르몬이 분비되어인슐린 생산에 영향을 준다. 인슐린은 췌장에서 생산되는 호르몬이며, 포도당을신체 세포로 운반하는 것을 촉진시켜 혈당 수치를 조절하는 역할을 한다. 인슐린 생산이 잘 안 되면 혈당의수치가 상승하게 되며, 당뇨병을 일으킨다.

말단거대증 환자들은 신체 대사율이 증가되며, 과도한 양의 땀을흘리고, 더운 것을 참지 못하며, 피부의 지방샘으로부터 많은양의 지방(Oil)이 나오게 되어 결국 지성 피부를 가지게 된다. 말단거대증의여성들은 비정상적으로 가슴에서 젖이 나오며, 생리가 불규칙적이거나 늦어지기도 한다. 한편 말단거대증의 남성은 발기부전을 경험하며, 성욕이 감소한다. 또한 말단거대증 환자들은 결장에 용종(Polyp)이 생길 위험성이높아진다. 말단거대증 후반에는 근육의 약화와 말초신경 기능 장애가 나타난다. 환자들은 시력 장애를 보이고, 시력이 상실될 수 있다. 말단거대증을 치료하지 않을 경우, 25%의 말단거대증 환자들은 당뇨병이발생하며 갈증(Polydipsia)을 느끼고, 비정상적으로식욕이 증가(Polyphagia)하게 된다.

말단거대증의 증상은 수년에 걸쳐 천천히 발달하기 때문에 진단내리기가 쉽지 않다. 환자의 과거력을 자세히 조사하고, 특징적으로 나타나는 증상을 확인하고동시에 포도당 내성 검사, 각종 임상 검사, 자기공명영상(MRI) 또는 전산화 단층 촬영술(CT) 등 다양한 검사들을 근거로진단이 내려진다.

혈액 검사상 성장호르몬 또는 인슐린양성장인자-1(IGF-1:Insulin like growth factor)의 수치가 상승되어 있다. 인슐린양성장인자-1은 폴리펩티드 단백질 호르몬으로 인슐린의 분자 구조와 비슷하며, 어린아이의성장에 중요한 역할을 하고, 성장호르몬에 의해 생성된다. 따라서신체 내 성장호르몬에 대해서 살펴볼 수 있는 지표가 된다.

확진을 위한 검사로 당부하검사(Glucose tolerance test)가있는데 이는 포도당 설탕을 일정량 섭취하여 혈액 안에서 성장호르몬의 수치 변화를 살펴보는 방법이다. 정상인은포도당을 섭취하면 성장호르몬의 분비가 억제되는 반면에 말단 비대증 환자의 종양에서 나오는 성장호르몬은 포도당으로 억제가 되지 않으므로 성장호르몬의수치가 높게 나타난다. 뇌하수체의 종양을 찾기 위해 자기공명영상(MRI)또는 뇌 전산화단층촬영(CT)을 실시하여 뇌하수체 종양의 존재 여부와 위치를 밝힌다.

치료는 개개인에게 나타나는 증상들에 따라 다르게 진행된다. 이러한치료는 의학전문가로 구성된 팀의 협조적인 노력이 필요하다. 말단거대증의 치료 목표는 성장 호르몬을 정상으로되돌리는 것이며, 뇌하수체 종양이 있다면 그 크기를 감소시키고, 정상적인뇌하수체 기능을 유지시켜서 그와 관련된 증상들을 완화시키는 것이다.

말단거대증은 대부분 접형골경유 수술(Transsphenoidalsurgery)로 치료한다. 이 수술로 뇌하수체 종양의 일부분 또는 전부를 제거하여 뇌를둘러싸고 있는 조직의 압력을 감소시킬 수 있고 성장호르몬수치도 정상화 된다. 수술이 성공적으로 되면연부 조직 부종은 수일에서 수개월 사이에 정상화 된다.

환자 중 큰 종양을 가진 환자보다는 작은 종양을 가지고 있는 환자들의 경우 수술했을 때 효과가 더 좋게나타난다. 하지만 모든 증상이 수술로 나아지는 것은 아니며, 두통등의 증세가 남아있을 수 있다. 어떤 경우 종양 전체를 제거하는 것이 불가능할 수 있으며, 이로 인해 성장호르몬의 수치가 여전히 높을 수 있다.

수술 말고도 방사선 치료와 약물 치료를 할 수 있다. 방사선치료는 수술을 했으나 종양의 크기와 성장호르몬의 수치가 충분히 줄어들지 않은 환자들에게 가장 많이 사용되는 방법이다. 방사선 치료는 보통 4∼6주 동안 매일 진행되며, 성장호르몬 수치의 50% 정도를 줄일 수 있다. 그러나 성공적인 치료 결과가 2∼5년 후까지 나타나지 않을 수 있기때문에 수술 또는 약물치료와 병행하여 치료한다.

말단비대증의 치료제로 옥트레오타이드(Octreotide)가 사용된다. 이 약은 소마토스타틴(Somatostatin; 성장억제호르몬)과 관련되어 인공적으로 생산된 복합체이다. 소마토스타틴은 시상하부에서생산되고, 성장호르몬의 분비를 억제시키는 역할을 한다. 옥트레오타이드는소마토스타틴에 비해 인슐린 분비 억제작용이 1.5-2배 강하고, 성장호르몬분비 억제작용은 2,000배 정도 강한 약제로 피하주사법으로 투여된다.장기간 작용형 소마토스타틴 유도체가 개발되어 국내에서도 사용 중이다. Long actingoctreotide (Sandostatin LAR)와 long acting lanreotide(Somatuline depot)가 있다. 한편bromocriptine는 보조요법으로 사용될 때 성장호르몬 수준을 감소시키기도 한다.

최근 미국 FDA는pegvisomant (Somavert)를 승인했고, 기존에 수술 및 방사선 치료가 불가능하거나효과적이지 못한 말단거대증 환자에게 장기 치료제로 사용될 수 있게 됐다. Somavert는 성장호르몬이수용체와 결합하는 것을 억제하는 기전을 보이며, 국내에서는 희귀의약품센터를 통해서 약제를 신청할 수있다.