AAV 캡시드는 AAV의 DNA를 싸고 있는 단백질 껍질을 말한다. 우리 몸의 세포가 결여하거나 부족한 유전자가 있을 때 이 AAV 캡시드에 담아 전달하는 유전자 치료에 쓰인다. AAV 캡시드는 다양한 유형이 있으며 가장 일반적으로는 정맥주사를 통해 체내로 주입된다. 하지만 정맥주사법은 신장세포를 표적으로 삼을 때 한계가 있으며 때때로 간에 해로운 부작용을 일으킬 수 있다.
OHSU의 나카이 히로유키 교수(분자유전학)가 이끄는 연구진은 생쥐를 대상으로 47가지 AAV 캡시드와 다양한 전달경로의 조합을 비교 분석했다. 전달경로로는 정맥주사와 신장 부위인 신장 정맥 또는 신우(오줌이 모이는 깔때기 모양의 신장기관)에 대한 직접 주사가 포함됐다.
그 결과, AAV-KP1이라는 캡시드를 신장 정맥이나 신우에 직접 투여했을 때 간에 미치는 영향을 최소화하면서 효과적으로 신장세포에 도달한다는 것을 발견했다. 또 AAV9 캡시드는 정맥 주사 시 신장에 도달하는 효과가 우수한 것으로 나타났다.
연구결과에 따르면 신장 국소부위에 직접 주사는 신장 세포의 표적을 개선하고 원치 않는 부작용을 줄일 수 있다. 반면 정맥 주사는 신장이 병에 걸렸을 때는 유전자를 신장에 전달하는 효과적이지만 신장이 건강할 때는 그렇지 못한 것으로 조사됐다.
나카이 교수는 “기존 연구들은 AAV가 신장에 잘 작용하지 않는다고 단정하고 있다”고 지적했다. 하지만 “우리의 연구에 따르면 유전자 치료의 두 가지 중요한 표적 세포 유형인 신장의 세뇨관과 사구체발세포(podocytes)에 유전자를 전달할 수 있으며, 상당한 장벽이 있지만 이제는 특히 특정 유형의 신장 질환에 대해서도 유전자 전달이 가능하다는 것을 알게 됐다”고 그는 설명했다.
논문이 주저자인 신장전문의 후루쇼 다이스케 박사는 “신장은 다양한 세포 유형으로 구성돼 있고 다른 장기에 비해 구조적 복잡성을 보이기 때문에 유전자 치료로 표적을 잡기 어렵다”고 지적했다. 그는 “유전성 신장질환은 주로 소아 환자에게서 발견되는 것으로 여겨졌지만, 최근 연구에 따르면 만성 신장질환을 앓는 어린이와 성인 모두에서 유전적 원인이 이전에 생각했던 것보다 더 흔한 것으로 드러나고 있다”며 “이러한 경우 유전자 발현을 교정하는 유전자치료법의 잠재적 효과가 클 수 있다”고 설명했다.
이 연구의 또다른 중요한 발견은 두 캡시드가 주사 부위에 축적되어 체내로 퍼지는 방식에 따라 다르게 작용한다는 것이다. 연구진은 AAV-KP1을 신장에 직접 주사하면 신장 세포를 효과적이고 구체적으로 표적화 할 수 있고, AAV9는 국소 전달을 통해서도 온몸으로 퍼진다는 사실을 함께 발견했다.
다음 링크(https://www.nature.com/articles/s41467-024-54475-9)에서 해당 논문을 확인할 수 있다.