NLRC5를 겨냥한 치료법이 감염성질환, 염증성질환, 노화의 새로운 대안이 될 수 있다는 전망이 나온다. 국제 학술지 《셀(Cell)》에 발표된 미국 세인트주드 아동연구병원 연구진의 논문을 토대로 건강의학 전문지 메디컬 익스프레스가 15일(현지시간) 보도한 내용이다.
면역시스템은 타고나는 선천면역계와 병원균 등을 경험한 후에 형성되는 후천면역계로 나뉜다. 선천면역계는 질병이나 감염을 일으킬 수 있는 병원체가 체내에 침투했을 때 이를 자체 감지할 수 있는 선척 면역센서에 의존한다.
이러한 면역센서를 패턴인식수용체(PRR)라고 한다. PRR은 여러 종류가 있다. 세포막에 위치한 톨유사수용체(TLR), 세포내 소기관인 엔도솜에 있는 ‘레티노산유도유전자-1(RIG-1) 유사 수용체’, 세포질에 있는 ‘뉴클레오티드 결합 올리고머화 도메인 유사 수용체(NOD 유사 수용체‧NLR)’ 등이다. 그 NLR의 일종인 NLRC5가 세포 사멸을 유발한다는 것이 이번에 새로 밝혀진 것이다.
선천 면역센서는 위협에 따라 염증반응을 매개하는 단백질복합체인 인플라마좀(inflammasome)이나 동시다발적 인플라마좀을 뜻하는 파놉토좀(PANoptosome)을 형성할 수 있다. 인플라마좀이 빠르게 활성화되는 비상 방송 시스템이라면 파놉토좀은 일반적으로 더 많은 신호와 구성 요소를 통합하는 비상 대응 기구에 가깝다. 파놉토좀에 의한 세포 사멸을 파놉토시스(PANoptosis)라고 한다.
연구를 이끈 세인트주드 아동연구병원의 면역학자인 티루말라 데비 칸네간티 박사는 “NLR 계열의 다양한 구성원이 무엇을 감지하는지, 그들 각각의 기능이 무엇인지는 면역학 및 선천성 면역 분야에서 가장 큰 질문”이라고 설명했다. 그는 “이제 우리는 그 중에서도 가장 수수께끼 같은 존재였던 NLRC5가 선천 면역 센서의 역할뿐 아니라 세포 사멸 조절자 역할을 하고, 복합체를 형성해 동시다발적 염증성 세포 사멸을 일으키는 파놉토시스를 유발한다는 것을 알게 됐다”고 밝혔다.
연구진은 어떤 위협이 NLRC5를 유발하는지 진상을 밝히기 위해 엄격한 검사를 실시했다. 여기에는 박테리아 및 바이러스 같은 병원체관련분자패턴(PAMPs)와 감염이나 부상 또는 질병의 원인에 의해 방출되거나 모방될 수 있는 손상관련분자패턴(DAMPs)은 물론 사이토카인(면역신호 역할을 하는 단백질)과 같은 기타 위험 신호에 대한 조사가 포함됐다.
연구진은 산소 운반을 담당하는 헤모글로빈의 구성성분인 헴(heme)에 대해서도 살펴봤다. 감염이나 질병은 적혈구가 비정상적으로 파열돼 헤모글로빈이 유출되는 용혈(hemolysis)을 초래할 수 있다. 용혈로 인해 헤모글로빈이 분해되면 상당한 염증과 장기손상을 일으키는 것으로 알려진 ‘자유 헴(free heme)’을 방출하게 된다. 연구진은 이러한 반응들에 NLRC5가 작용하는지를 확인하기 위해 병원균, PAMP 및 DAMP의 다양한 조합에 대한 테스트를 실시했다.
논문의 주저자인 세인트주드 아동연구병원의 발라무루간 순다람 박사는 “우리가 테스트한 모든 조합 중에서 헴과 PAMP 또는 사이토카인의 조합이 NLRC5에 의존하는 염증 세포 사멸인 파놉토시스를 유도한다는 것을 확인했다”고 밝혔다. 그는 “우리의 연구 결과는 감염, 염증성 질환 및 암으로 인해 발생할 수 있는 용혈에 대한 반응의 중심에 NLRC5가 있음을 최초로 보여준 것”이라고 설명했다.
NLRC5 의존성 염증세포 사멸을 유발하는 헴 함유 PAMP, DAMP, 사이토카인 조합을 확인한 연구진은 NLRC5가 어떻게 조절되는지를 추가로 조사했다. 그 결과, 에너지 생산에 필수 효소인 ‘니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD)’가 고갈되면 NLRC5가 매개하는 세포사멸이 유발된다는 것을 발견했다. NAD가 고갈되면 면역체계가 인식해야 할 위협이 있다는 경고음이 울리고, NLRC5이 이를 감지하면 파놉토시스를 유발하게 된다는 것이다.
공동 주저자인 세인트주드 아동연구병원의 나가카난 판디안 박사는 “NAD 전구체인 니코틴아미드를 보충함으로써 NLRC5 단백질 발현과 파놉토시스를 감소시켰다”고 밝혔다. 그는 “영양보충제(비타민B 복합체)로 많이 연구된 니코틴아미드가 염증성 질환을 치료하는 데 도움이 될 수 있음을 시사하는 연구결과”라고 설명했다.
연구진은 또한 NLRC5가 NLRP12와 함께 NLR 네트워크를 구성한다는 사실도 발견했다. NLR 네트워크는 다른 세포 사멸 분자들과 결합해 염증성 세포 사멸을 유발하는 NLRC5-파놉토좀을 형성한다. 이는 파놉토시스에서 NLRP12의 역할을 보여주는 칸네간티 박사 연구진의 이전 연구를 바탕으로 이루어졌다.
NLR은 감염, 염증, 암 및 노화와 관련된 질병과 관련이 있다는 점에서 새로운 치료법 개발로 이어질 수 있다. 이번 연구는 NLRC5를 제거하면 염증성 세포 사멸을 방지하고 용혈성 및 염증성 질환 모델에서 질병 병리를 예방할 수 있음을 시사하기 때문이다.
칸네간티 박사는 “선천적 면역센서가 어떻게 작동하는지에 대해 우리가 얻은 기본 지식은 수많은 질병과 상태에도 응용될 수 있다”면서 “노화, 감염성 질환, 염증성 질환 등 표적 치료법이 없는 질환들에 대해 이는 새로운 대안이 될 수 있다”고 말했다.
해당 논문은 다음 링크(https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00578-6)에서 확인할 수 있다.