피리독신 의존성 발작

피리독신 의존성 발작은 희귀 질환으로 치료하기 힘든 신생아 발작병입니다.의학문헌에 100명 이상의 환자들이 보고된 바 있습니다.피리독신 의존성 발작은 다양한 형태로 나타나며, 증상도 다양합니다. 피리독신 의존성 발작을 가진 환자의 임상적 특징은 치료가 어려운 발작이라는 것입니다.

이것은 항경련제(anticonvulsants)에 반응하지 않지만피리독신(Vitamin B6)에는 반응하여 발작이 줄어듭니다. 이질환은 역학연구가 드물게 보고되어 있는 희귀 질환으로, 영국과 아일랜드 공화국에서 신생아 약 70만 명 중 1명의 비율로 발생한다고 합니다.

피리독신 의존성 발작(PDS)을 일으키는 정확한 생화학적 발병기전은아직까지 밝혀지지 않았습니다. 단지, 피리독살(Pyridoxal) 의존성 효소인 글루탐산 디카르복실라제(Glutamicacid decarboxylase: GAD)의 이상으로 생긴다고 추측될 뿐입니다.

글루탐산 디카르복실라제(Glutamic aciddecarboxylase: GAD)는 글루탐산(Glutamic acid)을 감마아미노부티르산(Gamma-aminobutyric acid: GABA)으로 전환시키는 역할을 합니다. 감마아미노부티르산(Gamma-aminobutyric acid-GABA)은발작 과정을 조절하는 데 중요한 역할을 하는 신경전달물질입니다. → 어떤 환자의 경우 뇌와 뇌척수액검사에서 글루탐산 디카르복실라제(GAD) 수치가 상승되었고, 감마아미노부티르산(GABA)의 수치는 떨어져 있는 것을 볼 수 있습니다.

어떤 연구자들은 원인이 되는 유전자가 연관 분석을 통해 5번염색체에 장완에 위치(5q31)한다고 주장하지만 유전자는 아직 동정되지 않았고, 그에 대한 명확한 증거는 아직 제시되지 않았습니다.

인간의 세포 핵 안에는 개인의 유전 정보를 가지고 있는 46개의염색체가 있습니다. 이 46개의 염색체는 22쌍의 상염색체와 1쌍의 성염색체로 구성됩니다. 성염색체의 경우 남성은 X와 Y 염색체, 여성은 X와 X 염색체로이루어져 있으며, 각각의 염색체는 ‘p’라고 불리는 단완(짧은 팔)과 ‘q’라고불리는 장완(긴 팔)으로 구성되어 있습니다.

염색체를 염색하게 되면 띠 모양의 염색대(band)가 관찰되는데, 각각의 염색대에는 번호가 매겨져 있습니다. 예를 들면 ‘5q31’이란 5번 염색체의 긴 팔에 있는 31염색대를 의미하는 것입니다. 명백하게 피리독신 의존성 발작이 가족성유전 질환이라면, 상염색체 열성 유전양식을 따릅니다.

‧ 상염색체

상염색체 열성 유전질환은 각각의 부모로부터 질병 유전자를 하나씩 물려받았을 때 생깁니다. 만일 개인이 하나의 정상 유전자와 하나의 질환 유전자를 받았다면 그 사람은 그 질환의 보인자(Carrier)가 되나 질병의 증상은 대개 나타나지 않습니다. 부모가모두 보인자일 경우 아이에게 질병이 유전될 확률은 25%이며 그 아이가 부모처럼 보인자가 될 확률은 50%, 아이가 정상 유전자만 물려받아 유전적으로 정상일 확률은 25%입니다. 이 확률은 남녀 모두 동일합니다.

모든 개인들은 4~5개의 비정상 유전자를 가지고 있습니다. 근친혼일 경우, 동일한 비정상 유전자를 둘 다 가지고 있을 확률이친족관계가 아닌 부부보다 더 높습니다. 이 위험률은 열성 유전병을 가진 아이를 가질 때 증가합니다.

신생아 피리독신 의존성 발작 환자들은 태어나자마자 발작을 일으킵니다. 많은어머니들의 기억에 따르면 태아가 자궁에 있을 때부터 리듬감 있는 움직임을 보였다고 묘사합니다. 이는대개 임신 6개월 이후부터 나타났으며, 자궁 안에서 태아에게발작이 일어났던 것으로 추측됩니다. 이 병을 가진 신생아는 빈번하게 민감성, 변동음색, 불충분한 음식섭취의 시기를 가지며, 이것은 임상적인 발작에 앞서 생깁니다.

비정상적인 아프가점수(출생 1분과 5분에 심장박동, 호흡, 활동성, 반사흥분도, 피부색깔을 측정)와제대혈액 가스(cord blood gases) 증상도 나타날 수 있습니다. 이런 경우에 유아들에게는 초기에 신경계 손상으로 발생하는 저산소성 허혈성 뇌병증 양상이 관찰되기도 합니다. 초기 발현형(Early onset form)이 가장 일반적이며, 대개 출생 후 24∼48시간 안에 간질성 경련(Epileptic seizure)이 나타납니다.

후기 발현형(Late onset form)의 경우 2세쯤에 증상이 시작됩니다. 발작은 처음에 항경련제에 반응을 보이지만시간이 지남에 따라 잘 치유되지 않습니다. 그리고 피리독신에 반응을 보이지 않던 초기 경련은 몇 달후에 피리독신에 의해 조절되며, 피리독신의 공급을 중단해도 몇 달간(약 5.5개월까지) 경련이 나타나지 않을 수도 있습니다.

ㆍ경련

근육긴장성(Myotonic), 무긴장성(Atonic), 부분 또는 전신 경련, 영아 연축 등 경련의 양상은매우 다양합니다.

ㆍ추가증상

인식장애, 학습장애, 안절부절못함, 비정상적인 근육긴장, 사시(strabismus)가나타납니다. 뇌의 영상학적 검사(CT나 MRI 등)를 통해 뇌실의 확장, 대뇌피질의위축, 뇌출혈, 수초 형성(말이집형성: myelination) 이상 등을 발견할 수 있습니다. 피리독신으로치료를 받는 환자들이라도 발작이 재발할 수 있습니다.

예를 들면 환자 중 약물을 제때 투여하지 않았거나, 환자가 성장함에따라 매일 공급해야 하는 비타민 요구량이 증가한 경우, 위장염 등과 같은 감염이 생겨 비타민의 요구량이증가되었을 때는 발작이 재발될 수 있습니다. 지속적인 발작과 오랜 기간 지속되는 인지 기능 저하는 환자에게서전형적인 특징으로 나타날 수 있습니다.

이 환자들은 부분 발작, 전신 발작, 탈력 발작, 간대성 근경련 발작과 유아기 경련을 포함하는 여러 가지양상으로 나타날 수 있으며, 임상적인 경련 없이 전기적 경련파가 보일 수도 있습니다. 인지기능 장애가 이 환자들에게서 일반적인데, 발작이 일찍 발생할수록환자들의 인식 기능이 감소된다는 보고도 있습니다.

일부에서는 진단과 효과적인 피리독신 치료의 시작이 늦어지면 장애가 증가할 수 있다고 주장합니다. 피리독신 의존성 발작 환자들에서의 심리평가에 대한 보고는 드뭅니다. 하지만환자와 가족들이 피리독신 의존성 발작을 가진 환자들 일부에서는 정상 지적 기능을 가진다는 점을 알아야 합니다.

3세까지 환자에게 나타나는 발작이 잘 치료되지 않는다면 그 원인이피리독신 의존성 발작이 아닌지 생각해 보아야 합니다. 특히 산소 부족의 증거가 없는데도 발작이나 뇌병증을보이는 신생아의 경우 검사가 필요합니다. 또한 모든 어린 환자들 중 잘 치료되지 않는 발작을 하면서형제나 자매 중 비슷한 질환을 보인다면 피리독신 의존성 발작을 의심할 수 있습니다.

이 병의 진단은 경련과 같은 임상 양상을 기본으로 하여 뇌파검사와 기타 영상검사(MRI나 CT 등)를 실시하여내려집니다. 환자에게 피리독신 100mg을 투여하고 산소포화도, 맥박, 호흡수, 혈압, 체온 등을 관찰합니다. 피리독신 의존성 발작 환자라면 임상적인 발작은멈출 것이며 동시에 뇌파에도 변화가 생깁니다.

만일 반응이 없다면 피리독신의 용량을 최대 500mg까지 증가시킵니다. 피리독신 의존성 발작을 가진 어떤 환자들은 이러한 시도 후에 신경계, 심장과호흡기계에 심각한 부작용이 나타날 수 있으므로 환자의 전신 상태를 반드시 주의 깊게 관찰해야 합니다.

또 다른 방법으로 매일 환자의 몸무게 1kg당 15mg의 피리독신을 먹이는데, 피리독신 의존성 발작이라면 일주일안에 발작이 멈추게 됩니다. 피리독신 의존성 발작의 진단을 확인할 수 있는 다른 방법으로, 피리독신을 사용한 후 발작이 멈춘 환자에게 항경련제를 주지 않고, 매일공급하던 피리독신을 주지 않습니다.

만일 발작이 다시 시작된다면 이들은 피리독신 의존성 발작으로 진단할 수 있습니다. 치유가 잘 되지 않는 발작을 보이는 영아 또는 소아의 경우 피리독신을 먹음으로써 약간의 효과를 볼 수 있습니다. 이러한 경우 피리독신을 계속 먹이고 항경련제를 끊으면 발작이 나타날 수 있는데, 이는 피리독신 의존성 발작(PDS)이 아니고, ‘피리독신-반응성(Pyridoxine-responsive)발작’이라고 합니다

피리독신 의존성 발작을 가진 환자들의 효과적인 치료 방법은 평생 동안 피리독신을 공급하는 것이지만, 적절한 용량에 대해서는 정확하게 제시된 바가 없습니다. 피리독신의하루 섭취권고량(Recommended Daily Allowance: RDA)은 유아는 0.5mg, 성인은 2mg입니다.

피리독신 의존성 발작을 가진 환자들은 일반적으로 50~100mg의피리독신을 매일 투여했을 때 가장 효과가 좋습니다. 그러나 더 적은 용량이나 더 많은 용량을 투여했을때 효과를 보인 환자들도 있습니다. 최근 연구에 의하면 피리독신을 많이 투여함으로써 지적인 발달을 증진시킬수 있는데, 그 용량은 15~18mg/kg/day가 가장적절하다고 합니다. 그러나 피리독신을 과도하게 사용하는 것은 반드시 피해야 합니다.

왜냐하면 피리독신이 신경계에 손상을 주어 가역 감각 신경병증(Reversiblesensory neuropathy)을 일으킬 수 있기 때문입니다. 매일 피리독신을 2g씩 복용한 피리독신 의존성 발작 가능성이 있는 성인에게 장애 없는 감각 신경병증(Non-disabling sensory neuropathy)이 발견되었습니다.그러므로 피리독신의 용량은 15~18mg/kg/day 범위로 유지하도록 추천하고 있으며, 하루에 500mg을 초과하지 않도록 합니다.

ㆍ 연구 중인 치료

이 병에 적용 가능한 치료는 피리독신 약물을 매일 공급하는 것입니다. 치료가힘든 발작의 한 사례에서 피리독신에는 반응하지 않지만, 인산피리독살(pyridoxalphosphate)에는 반응하였습니다. 앞으로 이와 관련된 임상연구는 인산피리독살에 관한피리독신 의존성 발작 치료의 안전성과 유효성을 확인해야 합니다.