코헨 증후군

상염색체 열성으로 유전되는 정신운동지연을 초래하는 희귀 질환으로 핀란드 사람에게 많은 보고 사례가 있으나민족이나 인종에 관계없이 발생합니다. 그러나 정확한 발생 빈도는 아직 알려져 있지 않고 CHO1 유전자가 관련된다고 알려져 있으나 명확한 원인은 아직 규명되지 않았습니다.

코헨 증후군은 출생 시 체중이 적고 수유장애를 제외하고는 특별한 증상이 발견되지 않으나 나이가 들면서 발달지연, 정신 지연, 소두증,근육 긴장 저하, 부자연스러운 운동, 이상한얼굴 모습, 고도 근시 및 맥락망막퇴행위축과 과립백혈구감소증 같은 특징 있는 증상들이 나타납니다. 그러나 소아연령에서는 진단에 필수인 특징적 얼굴 모습과 안과 증상이 나타나지 않을 수 있고 개체나 인종에 따라임상 표현형이 다양해서 진단하는 데 어려움이 있을 수 있습니다.

원인과 발생기전은 아직 명확하게 규명되어 있지 않으나 아마도 신경세포의 분화에 영향을 미치는 막 단백질의생산을 조절하는 COH1 유전자의 돌연변이에 의해 코헨 증후군이 생길 수 있다는 가능성이 밝혀졌습니다. COH1 유전자는 8번 염색체의 긴팔(장완)에 위치하고 있으며, 현재 50가지 이상의 COH1 유전자 돌연변이가 보고되어 있습니다.

아직 확실하게 알려져 있지 않았지만 세포 안에서 단백질을 분류하여 운반하는 데 관여하는 막 단백질(transmembrane protein)의 생산을 조절하는 COH1 유전자의돌연변이에 의해 코헨증후군이 생길 수 있다는 가능성이 밝혀졌습니다. COH1 단백질은 대뇌 신경세포에광범위하게 발현되고 있으나 그 기능은 아직 명확하게 규명되지 않았습니다.

그러나 아마 신경세포의 분화에 영향을 미쳐서 코헨증후군의 특징적 증상의 하나인 소두증을 초래하는 것으로추정됩니다. 현재 코헨증후군 환자에게 50가지 이상의 COH1 유전자 돌연변이가 보고되었습니다. COH1 유전자는 8번 염색체의 긴팔(장완)에있습니다.

1)신생아기 증상

임신 시 태동이 약하고 출생했을 때 체중이 상대적으로 적은 것을 제외하고는 다른 선천 기형은 대부분의 환자에게없거나 있더라도 미미해 정상 신생아로 간주됩니다. 그러나 수유곤란과 후두연화증으로 인한 선천 후두 그렁거림같은 증상이 자주 나타나며 약 반수의 환자에게서 근육긴장저하가 신생아 연령에서부터 나타납니다.

2)성장발달지연

출생 시 성장발달은 정상이나 점차적으로 키와 두위가 적어지고 체중이 비정상적으로 늘어나는 이상 성장 양상을보입니다. 약 반 이상의 환자가 저신장증과 소두증을 보이면서 점점 몸무게가 늘어나 8살이 되면 모든 환자가 팔다리는 가늘지만 몸은 뚱뚱한 몸통비만증을 보입니다.내분비계에는 특별한 이상이 없으나 남녀 모두 사춘기 발달이 느려서 15살이 지나야 초경이시작됩니다.

3)정신운동 발달지연

모든 환자에게 뇌기능의 모든 영역에서 전반성 정신운동 발달지연이 나타납니다. 그러나 발달지연은 나이가 들수록 더 나빠지는 퇴행성 변화를 보이지는 않습니다.신생아 연령부터 근육긴장저하가 나타나기 시작하여 1살이 되면 모든 환자는 심한 근육긴장저하를보입니다.

이에 따라 운동발달이 지연되어 2살이 지나야 스스로 걸을 수있지만 성인이 되어도 여전히 운동기능은 부자연스럽습니다. 코헨증후군 환자는 언어발달 지연이 가장 특징적증상으로 나타납니다. 5~6살이 되어도 구절을 말할 수 없지만 느리게 발달해서 정도의 차이는 있지만모든 환자들에게 자발적 언어기능이 나타납니다.

모든 환자는 심한 정신운동 발달지연으로 인한 학습장애를 보입니다. 그러나자폐 행동 같은 적응장애를 초래하는 행동장애는 볼 수 없습니다. 오히려 항상 유쾌하고 타인에게 쉽게친숙한 행동을 보이므로 사회적응 기능은 비교적 유지되어서 실제 지능지수(IQ)보다 정신지연의 정도가약하게 오인됩니다.

4)머리 얼굴 이상형태증

머리카락이 굵고, 눈썹과 속눈썹이 굵고 길며, 눈꺼풀의 각이 높고 아래로 처지고, 콧날은 높고 뾰족하며, 인중은 짧고, 입술은 얇고 치아가 튀어나와 입을 벌리고 있으면서머리 선(hairline)이 낮은 특징적 모습을 보입니다. 특징적인얼굴 모습은 영유아기에는 거의 볼 수 없고 나이가 들면서 나타나기 시작해서 취학 연령이 되어야 뚜렷해집니다.

5)골격계 증상

손과 발의 폭이 좁고 손가락 관절부터 얇아지는 가는 손가락과 무릎, 발목및 손 관절의 신장성이 커지는 현상이 코헨증후군의 또 다른 특징적 증상입니다. 이 외에 척주뒤옆굽음증, 합지증과 첫번째와 두번째 발가락 사이가 넓어지는 것이 종종 발견됩니다.

6)안과적 이상

고도 근시와 맥락망막퇴행위축이 코헨증후군을 진단하는 데 필수적인 증상입니다. 그러나 5살 이전의 소아에게는 특징 있는 안과적 증상이 나타나지않고 나이가 들면서 시력이 점차적으로 나빠져서 40살이 넘어서야 고도 근시와 맥락망막퇴행위축 같은 특징적증상이 뚜렷해집니다. 그러나 완전히 시력을 상실하는 경우는 거의 없습니다.

7)혈액학적 증상

과립백혈구감소증이 코헨증후군의 또 다른 특징 있는 증상입니다. 그러나이와 관련하여 중증 감염증은 볼 수 없고 잦은 피부 감염 또는 치주 감염증을 볼 수 있습니다. 그러나골수 종양은 동반되지 않습니다.

현재 COH1 유전자 돌연변이에 대한 분자유전학적 분석 검사가일부 환자에게 코헨증후군의 진단에 적용되고 있지만 코헨증후군을 확인할 수 있는 과학적 검사 방법은 아직 없습니다.현재 모든 환자에게 코헨증후군에서 볼 수 있는 특징적 임상 소견의 임상진단 기준에 의거하여 진단이 이루어지고 있습니다. 그러나 5살 이하 소아 연령에게는 코헨증후군을 진단할 수 있는 필수적인임상소견이 명확하게 발현되지 않습니다.

또 다른 필수 진단기준인 고도 근시나 맥락망막퇴행위축 같은 특징적인 눈 증상은 성인이 되어야 발현되기 때문에소아연령에게 임상소견에 따른 임상진단은 제한이 있을 수 있습니다. 또한 핀란드인에게 발생한 코헨증후군의임상 표현형은 거의 비슷하여 위와 같은 임상진단 기준이 유용하게 사용되고 있습니다. 그러나 다른 인종에게발생한 코헨증후군은 임상 표현형이 다양하다는 점이 위와 같은 코헨증후군의 임상진단 기준에 따른 임상진단에 또다른 제한점입니다.

최근에는 심한 학습장애가 있는 소아에게 다음과 같은 코헨증후군의 임상진단기준[1.특징적 얼굴 모습과 유쾌한 얼굴 표정, 2.맥락망막퇴행위축, 3.과립백혈구감소증 중 적어도 두 가지 이상]이 진단에 사용될 수있다는 제안이 있습니다. 또한 조기에 발생하고 진행하는 근시, 지체가가늘면서 몸통비만증, 과도한 관절신장 기능이 있는 경우 코헨증후군의 진단에 특이하지는 않지만 도움이될 수 있다고 알려져 있습니다.

코헨증후군은 정신지연이 주 증상으로 나타나는 유전질환 중 비만증과 망막 변성이 동반될 수 있는 Bardet-Biedel 증후군과 Alstrom 증후군, 몸통비만증, 망막변성, 소두증및 근육긴장저하가 주 증상인 제1형 탄수화물 결핍성 당단백질 증후군(type1 carbohydrate deficient glycoprotein syndrome), Rubenstein-Taybi 증후군과 Mowat-Wilson 증후군과의 감별진단이 필요합니다.

1)코헨증후군 진단에 필수적 진단 기준

· 비진행성 정신운동 발달지연, 부자연스러운 운동, 소두증

· 전형적인 얼굴 모습: 각이 높고 아래로 처진 눈꺼풀, 짧은 인중, 굵은 모발 근육긴장저하와 과도한 관절신장 기능

· 고도 근시와 맥락망막퇴행위축 같은 안과적 증상(5살 이상소아)

· 과립백혈구감소증

2)코헨증후군을 강력하게 의심할 수 있는 보조적 진단 기준

· 굵고 긴 눈썹과 속눈썹, 높은 콧잔등, 높거나 좁은 입천장

· 길고 짧은 손가락

· 뇌량 비대(뇌 MRI 검사), 저 전위 뇌파(14세 이상)

· 독특한 행동 양상: 적응부전이 없고 유쾌한 행동

3)코헨증후군에서 간헐적으로 볼 수 있는 비특이성 소견

· 사춘기발달 지연, 저신장증,척주뒤옆굽음증, 가벼운 합지증

근본적인 치료법은 없으며 코헨증후군에서 나타날 수 있는 증상들에 대한 치료법이 중요합니다. 주 증상으로 나타나는 정신지연에 대한 특수교육, 언어치료, 인지치료와 같은 지지요법, 과립백혈구감소증에 의해서 발생할 수 있는 세균감염에 대한 항생제 치료, 시력감퇴에 대한 적극적인 조기 진단 및 증상적 치료가 주된 치료 방법입니다.