정의
매우 드문 병으로서, 다양한 선천성 기형을 동반한 증후군이며, 열성유전을 합니다. 주로 잠재 안구, 합지증, 모호한 성기를 대표적으로 나타내지만 그 외 후두 및 비뇨생식기기형, 구개열, 정신지체를 나타냅니다. 다양한 기형을 나타냄에도 불구하고 대부분 프레이저 증후군의 원인으로 세포외 기질(extracellular matrix, ECM) 단백질 발현을 담당하고 있는 염색체 4q21에 위치한 FRAS1 유전자의 변이에 의한 것으로 알려져 있습니다.
일부 FRAS1과 구조적으로 유사한 FREM2 유전자의 과오돌연변이(염기치환에 의해서 활성이 변하거나소실된 단백질이 합성되는 돌연변이)에 의한 것도 알려져 있습니다. 그러나원인 유전자의 변이 정도에 따라 다양한 표현형을 나타내므로 유전적 다양성에 의해 표현형과 유전자형 간에 일치하지 않는 경우가 많습니다.
원인
세포외 기질(ECM) 단백질 발현을 담당하는 염색체 4q21에 위치한 FRAS1 유전자 변이에 의한 병입니다. 외부적 기형은 FRAS1 유전자 변이에 의해 내피세포의 파괴로 인한것으로 눈과 사지의 기형을 설명합니다.
그러나 내부장기 기형은 FRAS1 유전자 변이로만 설명되지 않고 TGF-β에 의한 신호전달체계 이상에 따른 것으로 생각되고 있습니다. 또한 FRAS1 유전자는 bFGF나PDGF-AA 등의 성장 신호에 중요한 역할을 하는 chondroitin sulfateproteoglycan NG2와 유사한 서열을 가지고 있다고 알려져 있습니다.
증상
주로 잠재 안구, 합지증, 모호한성기가 대표적으로 나타나지만, 그 외 목구멍(후두) 및 비뇨생식기 기형, 구개열, 정신지체도생깁니다.
프레이저 등은 두 자매에게서 나타난 눈물샘의 기형 혹은 부재, 중이와외이의 기형, 구개이상, 콧구멍과 혀의 균열, 양안 격리증, 후두협착, 합지증, 치골 이개(골반 양쪽 치골 사이 결합부의 분리), 배꼽 편위(한쪽으로 치우침), 원시적소장 장간막, 신장 이상, 음핵 거대증, 음순 융합, 쌍각자궁(자궁두뿔증, 2각을 갖는 자궁), 나팔관 기형 등의 증상을 밝혀냈습니다.
굽타(Gupta) 등은 부모와 동일하게 잠재 안구와 선천성 난청, 잠복고환, 요도하열을 보인 형제를 발견했습니다. Koenig 등은 프레이저증후군을 진단하기 위해서는 잠재 안구를 동반하든, 하지않든 선단안면 기형과 비뇨생식기 기형을 동반해야 한다고 하였습니다. 일부에서는 후두협착과 관련하여 과폐형성을보고하기도 하였습니다.
ㆍ잠재안구, 눈 기형: 프레이저증후군에서 잠재 안구가 반드시 나타나지는 않지만 약 93%에서 동반하는 것으로 알려져 있습니다. 잠재 안구에 대한 보고에 따르면 약 53%에서 양측성, 30%에서 일측성으로 나타나는 것으로 돼있습니다. 대부분 완전한잠재 안구의 형태로 나타나며, 얼굴의 측면을 가로질러 머리카락이 자라나게 되고 눈썹과 속눈썹이 없습니다. 일부에서는 홍채 결손증을 동반하기도 합니다. 그 외 눈 기형으로는소안구, 무안구, 각막혼탁증이 보고되어 있습니다.
ㆍ사지(팔다리) 기형: 합지증이 가장 많은 형태로 약 60%에서 나타나고 단지증, 손톱 형성 부전, 손금 기형이10% 미만에서 나타납니다.
ㆍ생식기 기형: 모호한 생식기가 가장 많이 나타나고, 여아의 경우 거대음핵이 가장 많은 생식기 기형으로 알려져 있습니다. 쌍각자궁, 자궁 형성 부전증, 질 무형성, 음순융합 혹은 형성 이상 등이 약 8%에서 나타나고 남아의 경우, 잠복고환, 소음경, 포경(phimosis),성병삭(음경 굽음, Chordee), 요도 하수증, 음경 형성 부전증 등이 알려져 있습니다.
ㆍ코 기형: 넓적코가 가장 많이 나타나고 낮은 코, 코 분열(bifid nose or a midline nasalgroove), 콧구멍 부재 등이 나타날 수 있습니다.
ㆍ귀 기형: 낮은 귀, 소이, 외이도의 협착 혹은 막힘 등이 알려져 있습니다.
ㆍ기도 및 폐 기형: 후두협착이 약 30%에서 나타나고 후비공(뒤코구멍)협착, 인두하 협착 등도 나타날 수 있습니다.
ㆍ구개 및 구개열: 구순열, 구개열, 구검열이 서로 동반되어 나타날 수 있습니다.
ㆍ근골격계 기형: 안과 혹은 머리뼈의 무형성 혹은 형성 이상이나타날 수 있고 머리뼈의 골화 이상도 생기는 것으로 알려져 있습니다. 만곡족(비뚤어지거나 위치가 바르지 못한 발의 선천성 기형), 치골 이상도나타날 수 있습니다.
ㆍ위장관 기형: 항문 폐쇄가 가장 많은 형태이고 그 외 항문무형성 혹은 항문 협착이 생길 수 있습니다. 또한 낮은 제대도 보고되어 있습니다.
ㆍ신(콩팥) 기형: 양측 콩팥 무형성이 요관 무형성과 동반되어 가장 많이 나타나고 한쪽 콩팥 무형성이 그 다음 순서로 발생할 수있습니다. 방광이 작거나 없을 수 있고 콩팥의 낭성 변성도 있을 수 있습니다. 자궁내 태아 사망의 가장 많은 원인이 양측 콩팥 무형성입니다.
ㆍ뇌 기형: 뇌수종, 다왜소뇌회증, 뇌주름 형성 이상이 알려져 있고, 일부 뇌류, 부분 소뇌 형성부전, 완전전뇌증,척수 이상, 뇌실 주위 백색 이형성증, 뇌 형성이상 등이 드물게 보고되고 있습니다.
ㆍ심 기형: 좌심실 비대증, 심비대, 엡스타인 기형, 대동맥 축착, 심방중격결손, 심실중격결손, 동맥간 등이 알려져 있습니다. 한 환자의 경우 복합 심 기형으로 폐동맥판막 및 대동맥판막 협착, 심장섬유화를 동반합니다. 그 외 난원공 개방, 동맥관 개존, 관상동맥 확장증을 동반한 경우가 보고되었습니다.
ㆍ흉선 이상: 흉선 형성부전 혹은 2개의 흉선을 가진 경우가 보고되었습니다.
ㆍ정신지체, 정신발달 지체: 정신발달지체가 동반되면 적은 수이지만 일부에서는 운동발달 지체도 동반되고 또한 언어 발달 지연도 보입니다. 근이완증도나타날 수 있다고 합니다.
ㆍ안면 기형: 여러 안면 기형을 나타낼 수 있는데 약 25%에서 양안 격리증, 소악증, 소이증, 짧은 목을 동반한 경우가 있습니다.
ㆍ태아 성장 장애: 대부분 정상 성장을 보이나 약 18%에서는 극저체중아가 나올 수 있습니다. 출산 후 정상 성장을보이기도 하나 단신증을 보일 수 있습니다.
ㆍ임신 중 합병증: 양수과소증이 가장 많은 합병증이며, 대부분 만삭에 출생합니다.
ㆍ생존율 : 자궁내 태아 사망은 약 25%이고 대게 양측 콩팥 무형성 때문으로 알려지고 있습니다.
생존한 경우에도 대부분 출생 첫 주에 사망하고 후두협착에 의한 호흡곤란,요로 폐쇄, 양측 콩팥 무형성으로 사망합니다. 10세이후까지 생존한 경우는 프레이저증후군의 진단 기준 중 단 한 가지만 가지고 있습니다. 가족 간에 나타나는경우 강한 표현형과 서로 유사한 기형을 가집니다.
진단
산전 초음파 검사로서 진단하며 2개의 주요 소견과 1개의 부수 소견을 보이거나 1개의 주요한 소견 혹은 최소 4개 이상의 부수 소견을 보일 때 프레이저증후군으로 진단합니다. 단독잠재 안구를 가지고 있는 경우는 프레이저증후군으로 진단하지는 않습니다.
