정의
희귀한 유전질환으로, 시상하부로 알려져 있는 생식세포를 생산하는기관이 제 기능을 하지 못하는 성선기능저하증(Hypogonadism)으로 발생합니다. 또한 이 질환은 후각 상실(Anosmia)이 나타나는 것이 특징입니다.
정자와 난자 세포 그리고 호르몬의 생성기능이 손상되어 사춘기와 성장이 지연되고 불임이 될 수 있습니다. 이 질환은 1944년 미국의 유전의학자 칼만(Kallmann)이 기술했으며, 남성과 여성 모두에게 영향을 미치지만남성(미국에서 1만명당 1명)이 약 5배 이상 더 많이 나타납니다.
원인
칼만 증후군을 앓고 있는 환자들은 후각을 감지하는 뇌의 한 부분인 후각뇌(Rhinenecephalon)에이상이 생겨서 시상하부(Hypothalamus)와 뇌 밑에서 호르몬을 혈액으로 방출하는 뇌하수체(Pituitary)와의 교류에 장애가 발생합니다. 그 결과 남성과여성의 생식기관을 자극하는 호르몬이 나오지 않고, 이로 인해 2차성징에 이상이 생기며 불임증이 나타납니다. 즉,GnRH(Gonadotropin Releasing Hormone) neuron 이상이 있는 것입니다.
칼만 증후군은 상염색체 우성, 상염색체 열성 또는 X염색체 연관(X-linked) 열성으로 유전되기도 하며, 특별한 이유 없이 새로운 돌연변이에 의해서 발생하기도 합니다. 그리고 X염색체 연관(X-linked) 열성으로 유전되는 경우 원인이 되는유전자가 밝혀졌는데, 이 유전자는 Xp22.3에 위치하고있으며 “KAL1 유전자”로 불립니다.
KAL1 유전자는anosmin-1이라는 단백질을 암호화하는데, KAL1 유전자에 이상이 생기게 되면 anosmin-1 단백질이 제 기능을 하지 못하게 되어서 후각발달에 영향을 미치고 성선기능저하증이 나타납니다.
1)anosmin-1의 역할
배아 형성 단계(embryogenesis)에서 후각신경의 축삭돌기(axon)를 후각망울(olfactory bulb)쪽으로 이동시키는데 필요한 단백질입니다. 그리고 성선자극호르몬분비호르몬(GnRH:Gonadotropin releasing hormone)을 생산하는 신경세포는 후각신경의 축삭돌기를 따라 이동하는데 이때 anosmin-1을 필요로 합니다.
2)X-연관(X-linked) 유전 또는 반성 유전
X 연관 열성 질환은 X염색체내 유전자의 돌연변이로 발병합니다. 여성은 2개의 X염색체를 가지고 있는 반면 남자는 어머니로부터 받은 X염색체와 아버지로부터받은 Y염색체를 하나씩 가지고 있습니다.
여성의 경우 X염색체 상에 있는 특정 질환 형질은 다른 X염색체의 정상 유전자에 의해 가립니다(masked). 그러나 남성은하나의 X염색체가 있으며, 만일 질환 유전자를 포함하고 있는 X염색체를 유전 받았다면 발병됩니다.
X염색체 연관 유전질환이 있는 남성은 그들의 모든 딸에게 질병유전자를 전달하며, 전달받은 딸은 보인자가 됩니다. 그러나아들에게는 X염색체를 전달하지 않습니다. 그 이유는 남성은항상 아들에게 X염색체가 아닌 Y염색체를 전달하기 때문입니다.
X 연관 질환이 있는 여성 보인자는 각각의 임신에서 그들과 같은보인자인 딸을 임신할 확률은 25%, 보인자가 아닌 딸을 임신할 확률은 25%, 질환에 영향을 받은 아들을 임신할 확률은 25%, 이 질환에영향 받지 않은 아들을 임신할 확률은 25%입니다.
칼만 증후군은 3가지 유형으로 나눌 수 있습니다. 가장 흔한 유형은 KAL1 유전자 돌연변이로 X염색체에 위치하며 열성 유전을 합니다. 2번째로 흔한 유전자 이상은 KAL2 돌연변이로 8번 염색체에 존재하며 상염색체 우성으로 유전합니다. 가장 드문 형태는 KAL3 유전자 돌연변이로 상염색체 열성으로 유전되지만염색체 위치는 확인되지 않았습니다.
증상
칼만 증후군의 증상들은 복합적으로 나타납니다. 여성의 난소와남성의 고환이 제 기능을 하지 못해 성장과 성적 발달이 지연되어 사춘기를 경험하지 못하거나 불완전한 사춘기를 경험합니다. 성선기능저하증과 관련된 증상이 남성과 여성에게 각각 나타납니다.
1)여성
ㆍ에스트로겐의 생성이 부족합니다.
ㆍ성교 시 동통이 발생합니다.
ㆍ무월경이 나타날 수 있으며, 사춘기 이후에도 유방 발달이 거의이루어지지 않습니다.
ㆍ질 점막은 편평상피세포 분화가 이루어지지 않아 선홍색을 띱니다.
ㆍ골밀도가 낮아져 골다공증이 생기기 쉽습니다.
ㆍ폐경기 여성이 경험하는 것과 비슷하게 얼굴이 화끈거리는 일과성 열감(Hotflashes)을 느끼기도 합니다.
2)남성
ㆍ고환이 없거나 고환이 음낭으로 내려오지 않는 잠복고환증을 보입니다.
ㆍ음경의 크기가 작으며 외부 생식기가 없을 수도 있습니다.
ㆍ성욕 감퇴, 발기부전, 근력약화가 나타난다.
ㆍ겨드랑이와 음부에 털이 거의 없습니다.
ㆍ여성과 같은 고음의 목소리를 냅니다.
칼만 증후군이 있는 남성과 여성 환자들은 후각에 심한 장애를 보이거나 후각이 완전히 상실됩니다. 환자들 중 성선기능저하증이 없이 후각 상실증상만 보이는 환자들도 있습니다.
환자들에게 색맹, 입술갈림증(Cleftlip) 또는 입천장갈림증(구개열: Cleftpalate), 청력상실 그리고 비정상적인 신장(콩팥:Kidney)의 발달이나 무콩팥증(Kidney agenesis)이 나타날 수 있습니다. 칼만 증후군 환자들 중 선천성 심장질환이 있으면 호흡곤란, 피로, 실신 등의 증상이 나타날 수 있습니다. 더 심각한 형태의 칼만 증후군은골격계에 이상이 나타나며 정신지체가 나타날 수 있습니다.
ㆍ손가락이나 발가락이 붙는 손발가락 붙음증(합지증: Syndactyly).
ㆍ네 번째 손가락이 짧을 수도 있습니다.
ㆍ두개골이나 얼굴이 비대칭적으로 될 수 있습니다.
몸의 아래 부분에 부분적 또는 전체 근육 마비가 오는 경직성 하반신마비가 아주 드물게 나타나며 간질도 발생할수 있습니다.
1)Kallmann 증후군 1.
ㆍ거울대칭손 운동과 운동 실조는 자주 있습니다.
ㆍ2개의 신장 중에서 1개는발달하지 않습니다(무콩팥증).
ㆍ작은 남근과 고환의 위축.
ㆍ높고 활모양으로 휜 좁은 입천장.
ㆍ여성형 유방.
2)Kallmann 증후군 2.
ㆍ비도 중 하나의 부전(후비공 폐쇄).
ㆍ선천적인 심장 결함.
ㆍ저신장(키가 작음).
ㆍ청력 상실.
3)Kallmann 증후군 3.
ㆍ두개골의 정중선 간극 폐쇄 부전.
ㆍ구개 파열 및 또는 갈라진 입술.
ㆍ보통 2개의 신장 중 1개는발달하지 않습니다(무콩팥증).
진단
일반적으로 칼만 증후군 환자들은 사춘기에 발육 지연을 보이면서 발견됩니다.환자들은 혈액검사 시 남성호르몬인 테스토스테론(testosterone), 여성호르몬인 에스트로겐(estrogen), 황체호르몬(LH), 여포자극호르몬(FSH)이 감소되어 있습니다. 남성 환자의 정액 검사 시 정자 수가매우 감소되어 있거나 아예 없는 무정자증을 보입니다.
칼만 증후군 환자의 후각기능 감퇴 여부는 환자의 눈을 가린 후 냄새를 제대로 맡는지 확인해 볼 수 있고, 자기공명영상(MRI)을 통해 환자의 뇌를 관찰해보면 환자의 약 75%에서 후각망울(olfactory bulb)이 보이지 않는 등후각신경계 이상 소견을 보입니다.
또한 손과 손목에 X-선을 촬영하여 골연령(뼈 나이)을 측정할 수 있습니다. 이때골 성숙도가 지연되어 있음을 알 수 있습니다. 이 밖에 유전자 검사를 할 수 있습니다. 칼만 증후군은 KAL1 유전자의 돌연변이로 나타날 수 있으므로 이유전자의 돌연변이 여부를 확인함으로써 확진 할 수 있습니다.
치료
사춘기 이후의 모든 칼만 증후군 환자는 특별한 금기가 아니라면 성호르몬 대체 요법을 시행합니다. 2차 성징과 성적 기능을 자극하기 위해 황체형성호르몬분비호르몬(Lutenizinghormone-releasing hormone: LHRH)을 사용하여 성공적인 치료 효과를 볼 수 있습니다.
남성과 여성의 생식능력(Fertility)을 향상시키기 위해성선자극호르몬분비호르몬(gonadotropin-releasing hormone: GnRH)을 사용하며, 어떤 경우에는 성선자극호르몬분비호르몬(GnRH)과 남성의 정자 생산을자극하는 요법을 함께 사용하기도 합니다. 성세포(Sex cell)의생산을 위해 남성에게는 융모성 성선자극 호르몬(Human chorionic gonadotropin-hCG)을, 여성에게는 페경여성성선자극호르몬(Human menopausalgonadotropin-hMG)을 투여할 수 있습니다.
골다공증은 성호르몬 대체요법으로 예방 또는 치료가 가능합니다. 특히골다공증이 있는 칼만 증후군 환자들은 적절한 칼슘과 비타민 D를 섭취하는 것이 중요합니다. 골다공증 치료를 위해 비스포스포네이트(Bisphosphonate)나칼시토닌(Calcitonin) 처방을 고려할 수 있습니다. 그러나일반적으로 성호르몬을 보충하면 그 자체로 골다공증은 호전됩니다.
구개 파열이나 갈라진 입술 등에는 외과적 수술이 필요할 수도 있습니다. 가족과 환자를 위해 유전상담을 하는 것이 도움이 됩니다. 환자가원한다면 시험관 시술을 통한 2세 계획도 할 수 있고 환자 자신이 겪고 있는 문제로 정신적인 고통을받고 있다면 행동 수정요법이나 정신과 상담이 도움을 줄 수 있습니다.
