정의
카무라티-엥겔만 병(Camurati-Engelmanndisease)(CED)[OMIM 131300]은 드문 유전질환으로 긴뼈의 진행성 뼈몸통형성이상(진행골간형성이상) 즉, 골간이 점점 넓어지고 기형이 초래되는 것이 특징입니다. 주요 증상은 뼈통증(주로 다리),골격계 이상, 다양한 근육들의 쇠약과 형성저하증입니다. 다리근육의 통증과 쇠약으로 인해 뒤뚱거리며 걷는 근육병증걸음(동요성보행,waddling gait)을 보일 수 있습니다.
1922년 카무라티(Camurati)가처음 이러한 증상을 가진 가족성 증례들을 기술했습니다. 1929년 엥겔만(Engelmann)이 두 번째로 증례보고를 한 후 "Engelmanndisease (Engelmann 병)", "diaphysealdysplasia(뼈몸통형성 이상)"라는 명칭이 흔히 사용되었고, 1948년 노이하우저(Neuhauser) 등이 "progressive diaphyseal dysplasia(진행뼈몸통형성 이상)"라는 용어를 제시했습니다.
원인으로 TGFB1(transforming growth factor,beta-1) 유전자 돌연변이가 90% 이상에서 검출되며 상염색체가 우성 유전됩니다. 유병률은 알려져 있지 않으나 모든 인종에서 발병하며 적어도 200명의환자가 보고되었습니다.
원인
19번 염색체 장완의 13.1부위에 존재하는 TGFB1(transforming growth factor, beta-1) 유전자돌연변이가 CED의 90% 이상에서 검출되었으며, 상염색체가 우성 유전됩니다. TGFB1 유전자의 엑손 4에서의 세 가지 돌연변이가 CED에서 관찰되는 것이 거의 80%를 차지하며, “g.10815C>T(c.652C>T)”에의한 “p.Arg218Cys” 치환이 40%에서 발견되고, “g.10816G>A(c.653G>A)”에 의한 “p.Arg218His”또는 “g.10830T>C (c.673T>C)”에 의한 “p.Cys225Arg”가 35%에서 관찰됩니다.
Transforming growth factor beta-1(TGF-B1) 단백질은 거대한 전구물질로서 분열되어 latency-associatedpeptide(LAP)와 활성 TGF-B1으로 나누어집니다. 돌연변이의 대다수는 LAP의 카르복시말단에서 단일 아미노산 치환을초래함으로써 LAP의 이합체화와 활성 TGF-B1의 결합을방해합니다. 결과적으로 세포에서 활성 TGF-B1의 분비가증가함으로써 증상을 나타냅니다.
※ 유전학적 상담: 가족 구성원에 대한 위험성
· 계보발단자(proband)의 부모 : CED 환자의 다수에서 부모 중한쪽이 이환되어 있습니다. 부모는 정상이나 새로운 돌연변이(denovo mutation)에 의해 환자가 태어날 수 있으며 이러한 de novo 돌연변이환자의 비율은 알려져 있지 않습니다.
de novo 돌연변이 환자의 부모라도 완전한 골격계통의 방사선학적평가 혹은 사지의 전후방 방사선 촬영 및 두개골의 측면 방사선 촬영이 권장되며, TGFB1 유전자 돌연변이를가지고 있으면서 정상 방사선학적 소견을 보인 증례가 있으므로(감퇴발현),부모의 방사선학적 소견이 정상인 경우에는 분자유전학적 검사를 시행해야 합니다.
· 계보발단자의 동기 : 부모의 유전학적 상태에 따라 위험성이 결정됩니다. 만약 부모 중한쪽이 이환되었거나 TGFB1 유전자 돌연변이가 검출된 경우라면 환자의 형제 자매가 이환될 위험성은 50%가 됩니다. 만약 부모가 임상적으로 이환되어 있지 않는 경우라면분자유전학적 검사로 질병 유발 돌연변이의 존재 여부를 확인해야 합니다.
만약 계보발단자에게서 확인된 질병 유발 돌연변이가 부모 모두에게서 검출되지 않는다면 계보발단자의 de novo 돌연변이거나 부모 중 어느 한 쪽이 배자계열(배선) 섞임증(germline mosaicism)을 가졌을 가능성도 배제할수 없습니다.
· 계보발단자의 자손 : CED 환자의 각 자손이 돌연변이 유전자를 유전 받을 확률은 50%입니다.
증상
근육 | 골격 | 관절
근육의 쇠약과 감소는 다리의 근위근에서 가장 현저하여 앉은 자세에서 일어서기가 매우 어렵습니다. 근육병증걸음이 64%에서, 관절구축은 43%에서 나타납니다. 뼈통증이 환자의 90%에서 보고되어 있고 통증은 지속적으로 쑤시고 아립니다. 특히다리에서 가장 심합니다.
활동, 스트레스, 추운날씨에 뼈통증이 종종 심해집니다. 많은 환자들이 주기적으로 심한 통증과 무기력감을 호소합니다. 환자의 52%에서 커진 골간이 만져지고, 촉진 시에 압통을 느낍니다. 뼈의 무기질 밀도가 높아져 골절이 덜일어나지만 만약 뼈가 부러졌을 때 치료가 더딜 수 있습니다.
1)신경학적 증상
뇌신경 구멍의 경화로 인해 신경압박이나 신경혈관압박이 발생할 수 있습니다.환자의 38%에게 뇌신경결핍이 발생합니다. 가장흔한 결핍은 난청, 시각 문제, 얼굴 마비입니다. 환자의 15%가 전도난청이나 감각신경난청을 보입니다.
전도난청의 원인은 외이(outer ear) 협착, 귓속뼈의 잠식, 안뜰창(난원창)이나 달팽이창의 협착이며 감각신경난청은 내이도 협착, 달팽이신경이나혈관의 압박이 원인입니다. 안와 이상으로 눈 돌출, 시각신경유두부종, 눈물흘림, 녹내장, 안구부분이탈이발생할 수 있습니다.
2)Ribbing disease(Ribbing 병)
긴뼈의 골경화 질환으로 방사선학적 소견으로 CED와 감별할 수없고 대개 사춘기 이후 뼈통증으로 시작됩니다. CED와 마찬가지로TGFB1 유전자 돌연변이에 의해 발생하는 것으로 최근 알려졌습니다. 따라서 CED와 Ribbing병은 같은 질환의 표현형변이를 나타냅니다.
3)기타
근육골격계 침범으로 인해 다양한 정도의 허리앞굽음증, 척주뒤굽음증, 척주옆굽음증, 펴진넓적다리뼈(외반고), 안굽이무릎(외반슬), 편평발, 이마뼈돌출이 나타날 수 있습니다.
4)Anticipation 현상
가족 내에서 세대가 내려갈수록 증상의 발병연령이 점차 빨라지고 증상과 뼈 침범의 중증도가 심해지는 anticipation 현상이 몇 가계에서 보고되었습니다. 이러한보고가 실제 anticipation 현상이라면 그 기전은 알려져 있지 않고 그보다는 확인바이어스(확인 과정에서의 편견)일 가능성이 높습니다.
진단
1)임상 양상
CED 진단에 필수적인 양상은 다음과 같습니다.
- 긴뼈의 뼈과다증(방사선학적소견)
- 근위근무력(proximalmuscle weakness)
2)분자 유전학적 검사
TGFB1(transforming growth factor,beta-1) 유전자 돌연변이 검사로 확진 및 위험성이 있는 친족의 유전적 상태 확인을 할 수 있습니다. CED 환자의 90% 이상에게서 유전자 염기서열분석으로 TGFB1 돌연변이를 검출할 수 있습니다. 대부분 엑손4의 과오돌연변이로 TGF-B1 단백질에서 단일 아미노산 치환을 초래합니다.
세 가지 흔한 돌연변이로 "p.Arg218Cys""p.Arg218His" "p.Cys225Arg"가 있고 그 외 다양한 돌연변이가 보고되어 있습니다. TGFB1 유전자 검사는 우선 엑손4의 염기서열분석부터 시작하고만약 돌연변이가 발견되지 않을 때는 나머지 엑손의 염기서열분석을 시행합니다.
치료
증상이 없는 환자의 치료는 권장되지 않습니다.
ㆍ 초기 진단 시 질병 정도를 확립하기 위한 평가 : 신경학적검사 | 혈압 측정 | 골격계통의 방사선학적 평가 | 혈액검사(ESR-적혈구침강 속도,CBC-전체혈구계산) | 선별청력검사 | 안과적평가
ㆍ 코르티코스테로이드(corticosteroids) 치료 : CED의 증상을 많이 완화시킬 수 있습니다. 뼈통증과 근무력을감소시키고 보행, 운동내성, 관절의 굽힘 구축을 개선하며빈혈과 간비종대를 교정한다는 몇몇 보고가 있습니다. 증상이 심한 환자는 프레드니솔론을 1.0~2.0㎎|㎏|day로일시투여한 뒤 최저 격일 용량으로 급속히 줄이는 방법이 있습니다. 증상이 덜한 환자는 격일로 0.5~1.0㎎|㎏|day 용량으로치료를 시작할 수 있습니다.
일부 환자는 증상이 없는 동안에 스테로이드 치료를 중단할 수도 있습니다.급성 통증 위기에는 고용량 스테로이드가 도움이 될 수 있습니다. 코르티코스테로이드 치료를시작한 이후에는 매달 혈압을 측정해야 합니다. 스테로이드 유지용량에 도달한 다음에는 해마다 신경학적검사, CBC, 혈압, 선별청력검사를 해야 합니다.
ㆍLosartan 치료 :Losartan은 안지오텐신II 수용체 길항제로서 항부정맥제, 항고혈압제로 쓰입니다. 비록 치료 결과에 대한 자료가 없지만 코르티코스테로이드에내성이 있거나 고혈압이 동반된 환자에게 사용될 수 있습니다. Losartan은 항-TGFB 효과가 있습니다.
· 난청 : CED에서 성공적인 난청치료는 드뭅니다.
· 내이도의 수술적 감압술 : 청력을 향상시킬 수 있으나, 두개골의 뼈과다증은 진행성이므로 뇌신경압박이 흔히 재발합니다.
· 코르티코스테로이드 : 두개골 뼈과다증과 뇌신경 부딪힘을 지연시키기도 하며, 감각신경난청을약간 개선했다는 보고가 있습니다.
· 양쪽 고막절개술 : 심한 귀염으로 인한 전도난청을 향상시킬 수도 있습니다.
· 효과가 없는 것으로 밝혀진치료 : 비스테로이드소염제(NSAIDs) | 비스포스포네이트(bisphosphonate; Clodronate) | 과다 phosphate(셀룰로오스 인산염)
