홀트-오람증후군

홀트-오람증후군(Holt-Oramsyndrome)은 노뼈(요골)와 손목뼈(수근골)를 포함한 팔(상지)의 기형, 심방중격결손이나 심실중격결손 등 선천성 심장병의 병력이나가족력, 심장 전도 장애를 특징으로 하는 드물게 발생하는 유전병의 일종입니다. M. 홀트(M. Holt)와 S.오람(S. Oram)은 1960년 심방중격결손과엄지손가락의 기형을 동반한 가족에서 이 증후군의 특징적인 임상 증상을 처음으로 기술했습니다.

이후로 홀트-오람증후군의 임상 양상을 기술한 200개 정도의 논문이 출판됐습니다. 이 병은 출생아 10만 명당 1명꼴로 발생하며, 인종이나지역에 따른 발생률의 차이는 없으며, 임상 증상의 심한 정도나 양상이 다양하게 나타납니다.

홀트-오람증후군은 단일 유전자인 TBX5 유전자의 돌연변이에 의해 발생하며 상염색체 우성으로 유전됩니다. TBX5유전자는 염색체 12q24.1에 위치하고 있고 54.5kb, 9개의 엑손으로 구성돼 있으며, T-박스(T-box)전사인자(transcription factor)의 하나로 심장과 팔의 발생에 중요한 역할을합니다. TBX5 유전자의 돌연변이가 발생하면 홀트-오람증후군뿐아니라 여러 가지 복잡한 선천성 심장 기형이 발생할 수 있습니다.

돌연변이의 종류와 심장 기형 등의 임상 양상과는 상관관계는 없는 것으로 알려져 있습니다. 그러나 일부에서는 유전자형-표현형의 상관관계가 밝혀졌는데 과오(missense) 돌연변이인 G80R 돌연변이에서는 심한 심장 기형이동반되지만 골격계 기형은 심하지 않으며, 237번째 아미노산의 돌연변이는 심한 골격계 기형이 발생하지만선천성 심장 기형은 심하지 않습니다. 1997년 생식 세포 돌연변이가TBX5 유전자 돌연변이의 70%를 차지한다는 것이 밝혀졌으며, 현재까지 40개 이상의 돌연변이가 알려져 있습니다.

팔의 기형, 선천성 심장 기형,심장 전도 장애를 특징으로 합니다. 팔의 기형은 모든 환자에게 나타나며 다양한 정도의 기형을보이는데, 가벼울 때는 진단이 어려워 심장 기형 및 심장 전도 장애가 진행된 후에 뒤늦게 진단되기도합니다. 골격계 기형은 주로 팔에 발생하며 다리(하지)에서는 보고되지 않았습니다. 팔의 기형은 대개 양측에 발생하고 비대칭적으로발생할 수 있습니다.

엄지손가락의 기형이 가장 흔히 발견됐으며 저형성이나 무형성이 동반됩니다.가벼울 때는 손가락의 측만지증(clinodactyly), 위팔(상완)의 회외전장애, 경사진어깨를 보이며 심한 경우에는 짧은가락마디증(단지증)이나 팔이없는 경우도 있습니다.

경미한 팔의 기형을 발견하기 위해서는 진찰 소견뿐 아니라 팔의 엑스선(X-선) 검사가 필요합니다. 손목뼈의 기형이 엄지손가락의 기형보다 더 진단에특이적이라고 할 수 있으며 내측 위관절융기(epicondyle)의 돌출과 빗장뼈(쇄골) 저형성, 짧은 노뼈, 또는 자뼈(척골)의 저형성이나타납니다.

선천성 심장 기형은 75%에서 동반되는데 심방중격결손과 심실중격결손이가장 흔합니다. 다른 종류의 심장병으로 무증상의 심장 전도 장애(1도방실 차단)에서부터 복잡한 심장 기형까지 다양하게 나타납니다. 모든종류의 선천성 심장 기형이 발견됐으며 방실 차단으로 인한 급사도 보고됐습니다.

자연 경과는 선천성 심장 기형의 심한 정도에 따라 좌우됩니다. 선천성심장 기형이 있는 환자는 울혈성심부전, 폐동맥 고혈압, 부정맥, 심실세동, 감염성심내막염으로 진행될 수도 있어 심한 심장 기형을동반한 경우에는 조기 수술이 필요합니다.

임상 진단 기준과 분자유전학적 검사로 진단할 수 있습니다. 임상기준을 만족하는 70% 이상의 환자에게서 TBX5 유전자의돌연변이가 발견됩니다.

1)임상 진단

① 손목뼈, 노뼈에 동반되는 팔 기형

환자의 가족에게도 한쪽이나 양쪽으로 나타날 수 있습니다.

기형은 왼쪽에서 더 심하게 나타나기도 합니다.

손목뼈의 기형은 모든 환자에게 나타나며 이 병의 유일한 징후일 수 있습니다.

상기 기형은 엄지손가락의 무형성에서 단지증까지 다양하게 나타납니다.

노뼈의 저형성, 융합이나 손목뼈의 발달 이상, 위팔뼈(상완골)의 회내전이상, 어깨관절 운동의 제한으로 양팔의 길이가 비대칭으로 될 수 있습니다.

② 선천성 심장 기형의 병력이나 가족력

선천성 심장 기형이 75%에서 동반됩니다.

선천성 심장 기형은 심방중격결손, 심실중격결손이 대부분입니다.

좌심형성부전, 지속성 상부대정맥, 승모판 탈출 등 복잡 심장기형이 동반되는 경우도 있으나 드물게 나타납니다.

③ 심장 전도 장애

심장 기형 이외에도 심장 전도 장애로 인한 부정맥이 발생할 수 있습니다.

동성서맥, 1도 방실 차단이 출생 시부터 동반되며 심실세동을동반한 고도 방실 차단으로 진행할 수 있습니다.

ㆍ분자유전학적 검사 : 임상적인 진단 기준에 합당한 환자의 70%에서 TBX5 유전자의 돌연변이가 발견됩니다. 유전자 분석으로 확진이 가능하고 돌연변이가 밝혀진 경우 산전 진단에 응용할 수 있습니다.

ㆍ감별 진단해야 할 병으로 판코니(Fanconi)빈혈증후군, 혈소판감소증-무요골증(trombocytopenia-absentradius)증후군, 심장-손증후군(heart-hand syndrome), 오키히로(Okihiro)증후군등이 있습니다.

의학유전학, 심장, 정형외과전문의에 의한 다각적인 접근이 필요합니다. 기형이 동반된 환자와 가족에게 사회적 지지를 제공해 주는것이 도움이 됩니다. 홀트-오람증후군으로 진단된 환자는 진찰및 방사선학적 검사로 팔다리의 경미한 기형이 있는지 검사해야 하며, 정형외과적 치료로 팔 기형에 대한수술적 교정과 물리 치료, 작업 치료를 시행합니다. 심한기형이 있을 때 보조기를 착용할 수 있습니다.

이 병으로 진단되면 흉부 엑스선 검사와 심전도, 심장 초음파검사를 시행해 선천성 심장 기형 및 심장 전도 장애가 있는지 검사해야 합니다. 선천성 심장 기형이 발견된경우 필요하면 심도자 검사를 시행하며, 심장 전문의의 진찰을 받아 항부정맥 약제를 복용할 필요가 있는지, 심장 기형에 대해 수술이 필요한지를 결정합니다. 이후 매년 모든환자에게 심전도를 시행하고 매년 홀터 검사를 시행해 심장 전도 장애가 진행하는지 관찰합니다.

심장 기형을 동반한 환자에게는 1~5년마다 심장초음파 검사를시행합니다. 필요한 경우 항응고제와 항생제를 예방적으로 투여해 감염성심내막염을 예방합니다. 모든 환자에게 유전 상담을 시행해야 합니다. 유전 상담으로 환자와가족에게 유전병의 경과와 유전 양식 등에 대한 정보를 제공해 유전 상담으로 환자가 있는 가족의 재발률을 예측할 수 있습니다.

홀트-오람증후군은 상염색체 우성으로 유전되나 85%에서는 산발적으로 발생합니다. 따라서 환자의 부모도 질병에 이환됐을가능성이 있으므로 심전도, 심장 초음파, 두부 엑스선 검사, 흉부 엑스선 검사를 시행하며 TBX5 유전자의 돌연변이가 밝혀진경우 부모의 유전자 분석을 시행합니다. 부모의 유전자 돌연변이가 밝혀지면 환자의 형제도 검사를 시행합니다. 부모 중 한 명이 홀트-오람증후군 환자라면 형제에게 이 병에 이환될확률은 50%입니다. 부모가 모두 환자가 아니라면 형제 가운데환자가 발생할 확률은 낮습니다.

홀트-오람증후군 환자의 경우 자손에게 환자가 발생할 확률은 50%입니다. 홀트-오람증후군환자가 임신을 했을 경우 태아 정밀 초음파로 팔의 기형이나 선천성 심장 기형을 발견할 수 있습니다. 유전자의돌연변이를 알고 있을 때 산전 유전자 검사로 확진할 수 있습니다. 홀트-오람증후군의 위험성이 있는 환자의 가족은 유전자 분석을 시행해 조기 진단함으로써 심장 기형에 대한 적절한 치료를해야 합니다.