정의
혈구탐식성림프조직구증후군(Hemophagocyticlymphohistiocytosis, HLH)은 조직구증식증의 일종으로 단구(monocyte)/대식세포(macrophage)의 증식을 보이는 제2군 랑게르한스 세포 조직구증식병입니다. 이는 수지상세포(dendritic cell)의 증식을 보이는 제1군 랑게르한스 세포 조직구증식병과는 구별됩니다.
대식세포(항원처리세포)의축적에 의한 비악성 증식성 병으로 조절되지 않는 혈구탐식과 염증성 시토카인의 과분비에 의한 증상을 초래하는 병입니다. 대식세포의 모양은 정상적으로 보입니다. 여기에는 병리학적으로 서로감별이 어려운 2종류의 질병이 속하는데, 원발성 HLH는 가족형과 산발형이 있는데, 과거에는 가족성적혈구탐식성림프조직구증식증(familial erythrophagocytic lymphohistiocytosis)으로 불렸습니다. 두 번째는 이차성 HLH로 감염연관성혈구탐식증후군(infection-associated hemophagocytic syndrome)이라고도 합니다.
원인
원발성 HLH는 유전성 혹은 가족성 HLH라고도 부르는데 상염색체 열성으로 유전되며 발생 빈도는 신생아 약 5만명당 1명 정도로 추정됩니다. 이 경우는 매우 빠르게 진행돼만일 치료를 하지 않으면 대개 2개월 이내에 사망합니다. 그러나조금 더 나이 들어 생기면서 가벼운 유형도 있습니다.
약 반수는 유전자 이상을 밝혀낼 수 있는데, 20~30%는 10번 염색체의 긴팔(장완)의퍼로린(perforin) 유전자(PRF1) 이상이 연관되고, 그 외에도 17번 염색체에 위치하는 hMunc13-4(UNC13D) 유전자나, 6번 염색체에 위치하는신탁신(syntaxin) 11(STX11) 유전자의 이상도 연관됩니다.
이차성 HLH는 강력한 면역학적 활성화에 의해 발생하는데, 심한 바이러스 감염이나 악성종양과 연관돼 발생하는 예가 가장 흔합니다.HLH와 연관된 감염은 매우 다양합니다. 바이러스로는 아데노 바이러스, 거대세포 바이러스, 엡스타인-바(Epstein-Barr) 바이러스, 단순포진 바이러스, HIV, 파르보바이러스 B19 등이 있고, 그 밖에 세균, 진균, 결핵균, 리케차, 기생충 등도 보고됩니다.또한 류머티즘 병이나 다른 자가면역병과 동반해 발생할 때도 있습니다.
증상
원발성 혹은 이차성 HLH는 임상증상과 검사실 소견이 겹치므로 이들만으로 서로를 감별할 수 없습니다. 전형적인 증상으로는 상기도 감염이나 위창자관 감염 후에 발열, 간지라부기(간비종대), 그리고 혈구감소증을 보입니다. 그 외에 피부 발진, 림프샘비대, 황달 및 부종이 있을 수 있고, 신경학적 증상이 나타날 수 있습니다.
진단
2004년에 HLH 진단기준이 발표됐는데, 분자생물학적으로 HLH와 연관된 유전자진단이 되면 확진할 수 있고, 그렇지 않으면 다음 8가지기준 중 5개 이상을 만족하면 진단할 수 있습니다.
1)발열
2)지라(비장)비대
3)혈구감소증(말초혈액에서다음 3계열 중 2 이상 만족할 때) △헤모글로빈 9g/dL 이하(생후 4주 이내 영아는 10g/dL 이하)△혈소판 10만/μL 이하 △중성구 1000/μL 이하
4)고트리글리세리드증 혹은 저피브리노겐증(공복시 트리글리세리드 ≥ 3.0mmol/L 혹은 265mg/dL 이상, 피브리노겐≤ 1.5g/L)
5)골수, 지라나림프샘에서 악성종양의 증거가 없이 혈구탐식 소견
6)NK 세포 활성도 저하 혹은 결핍
7)페리틴 ≥ 500μg/L,8)soluble CD25(즉, soluble IL-2 receptor) > 2,400U/mL
치료
이 병의 치료 목적은 생명을 위협하는 증상을 초래하는 심한 과염증 상태를 억제하고, 감염된 단구/대식세포를 제거해 지속적인 자극을 없애는 것입니다. 또한 유전성인 경우는 결함이 있는 면역 체계를 정상 기능을 가진 면역 효과세포로 치환할 수 있습니다.
감염원을 알 때는 적절한 항생제를 사용하는데, HLH가 가벼우면항생제 치료만으로도 족할 수 있습니다. 유전병이 아니고, 환자의나이가 1세 이상이면서, 범혈구감소증이나 응고장애 등 심한증상이 없을 때는 코르티코스테로이드, 면역글로불린과 사이클로스포린(cyclosporine)을사용해 볼 수 있습니다.
만일 유전병이거나, 환자의 나이가 1세 미만, 혹은 유전병이 아니더라도 심한 증상이 있을 때, 또는 유전병이 아니나, 코르티코스테로이드와 면역글로불린 치료에 반응하지않으면 HLH 치료 지침에 따라 치료합니다.
HLH-2004 치료 지침은 초기 치료와 유지 치료로 나뉘는데, 초기에는 VP-16(etoposide) 항암제를 1주에 2번 정맥주사하고, 면역억제제인사이클로스포린과 덱사메타손(dexamethasone)을 투여합니다. 만일신경증상을 동반한 중추신경계 침범이 있을 때는 척수강 내 메토트렉세이트(methotrexate) 투여가필요합니다. 이상의 치료를 2개월 시행해 반응이 있으면 유지요법을 1년간 시행합니다.
유전병인 경우나 유전자 검사로 확인된 경우는 등 조혈모세포이식이 필요할 때는 되도록 빨리 이식을 시행해야하는데, 가능한 한 증상의 완화한 상태에서 시행하는 것이 좋습니다. 또한유전자 이상이 밝혀지지 않은 이차성 질병도 질병이 심하고, 지속적이거나, 재발한 경우는 유지요법을 시행하다가 조혈모세포 이식을 시행해야 합니다.
예후
2002년에 보고된 가장 최근의 HLH-94 치료 성적을 보면 113명의 HLH 환자의 5년 생존율을 55%로보고했고, 유전병을 가진 25명에서는 51%를 보고했습니다. 조혈모세포이식을 시행 받았던 86명에서 이식 후 3년 생존은64%로 보고했습니다. 국내에서도 조직구증식증 연구회가 발족돼 전국적인 자료를 수집하고다기관 연구를 수행하고 있습니다.
