항트롬빈결핍증

항트롬빈Ⅲ(AntithrombinⅢ , ATⅢ)은 응고 과정의강력한 억제제입니다. 이것은 트롬빈의 작용을 억제할 뿐만 아니라 응고인자 Xa와 같은 다른 전응고인자들의 작용도 억제하는 비타민 K 비의존형단백질분해효소입니다.

ATⅢ의 작용은 헤파린에 의해 현저하게 강화되며, 이것은 헤파린과 저분자량헤파린이 항응고작용을 하는 데 중요한 메커니즘으로 작용합니다. ATⅢ결핍증은 상염색체 우성 유전병으로 결손 유전자가 1개만 전달돼도질병을 나타냅니다.

이것은 정맥 및 동맥의 혈전 위험성 증가를 일으키며 특히 임상증상의 발현시기가 전형적으로 젊은 성인기에나타납니다. 또한 2개의 결손 유전자가 유전된 심각한 선천성ATⅢ결핍증은 혈전형성의 증가와 관련된 상염색체 열성 유전병으로 전형적으로 영아기에 발현합니다.

후천성ATⅢ결핍증은 선천성에 비해 많으며 응고기전이 부적절하게작용해 발생하는 병입니다. 이로 인한 가장 일반적인 증상은 파종혈관내응고(disseminated intravascular coagulation, DIC), 내피손상(용혈성요독증 등)에 의한 미소혈관장애성용혈성빈혈(microangiopathic hemolytic anemias), 그리고 골수이식을 한 환자들에게 나타나는 정맥폐색병(venoocclusive disease, VOD)이 있습니다.

선천성ATⅢ결핍증은 모든 인종 및 민족에게 나타날 수 있으며, 성별에 따른 유병률의 차이가 없는 매우 드문 병으로 미국은 3000~5000명당 1명꼴로 발생합니다. 또한 정맥 혈전증과 색전증을 가진 사람의 거의 4%가 선천성ATⅢ결핍증을 가지고 있습니다. 이 병은 성별에 따른 발생률의 차이는 없으나 가임기 여성은 특별한 주의가 필요합니다.

ㆍ다른 선천성전응고결손과 마찬가지로 ATⅢ결핍증 환자는 자연유산의위험성이 높아질 수 있습니다. 특히 태아나 제대 혈전은 유산의 원인이 됩니다.

ㆍ경구피임제는 응고를 촉진시키는 에스트로겐을 다량 함유하고 있습니다. 따라서 ATⅢ 결핍 유전자 보인자가 경구피임제를 복용하면 혈전 형성의 위험이 증가합니다.

ㆍ혈전성 사건을 경험한 신생아의 부모들은 그들 자신이 전응고질병을 가지고 있을 위험성이 높습니다. 이러한 사람들은 좀 더 정밀한 위험 요소 사정이 필요합니다.

동형접합형태의 유전자결함을 지닌 환자들은 종종 신생아시기에 증상이 발현되며, 이형접합형태의 유전자결함을 지닌 사람들은 중년기까지도 증상이 없을 수 있습니다.

ATⅢ결핍증은 유전할 수도 있고 후천적으로도 발생할 수도 있습니다. 유전성ATⅢ결핍증은 혈액 응괴가 생길 위험이 높으나 후천성ATⅢ결핍증은 꼭 그렇지는 않습니다. 후천성ATⅢ결핍증은 일반적으로 응고기전이 비정상적으로 활성화되거나 합성부전 때문에 발생하고 종종 엘-아스파라기나아제(L-asparaginase)와 같은 약물의 사용에의해서도 발생합니다.

또한 간, 콩팥 질병과 같은 다른 병에 의해서나 백혈병과 같은혈액병의 치료 결과로도 생길 수 있습니다. 낮은 ATⅢ 수준은항응고제인 헤파린 치료나 패혈증, 심한 외상, 심한 화상이나급성 혈전 등에 의해 발생하는 파종혈관내응고와 관련해 일시적으로 나타날 수도 있습니다. 유전성ATⅢ결핍증은 상염색체 우성 유전을 합니다.

변이유전자는 유전자 자리 1q23~ q25에 위치합니다. 인간세포의 핵 안에 존재하는 염색체는 각 개인의 유전정보를 전달하는데, 정상적으로인체는 46개의 염색체로 구성돼 있습니다. 인간 염색체 쌍은 1번부터 22번까지의 번호로 매겨져 있으며, 23번째 쌍은 성염색체로 남자는 한 개의 X와 한 개의 Y염색체로, 여자는 두 개의 X염색체로이루어져 있습니다. 각각의 염색체는 “p”라고 표기하는 짧은팔(단완)과 “q”라고 표기하는긴팔(장완)을 가집니다.

염색체는 번호로 매겨져 있는 수많은 염색대(band)로 세분화되는데, 예를 들면 “chromosome 1q23~q25”는 1번 염색체 긴팔의 23번과 25번염색대 사이를 가리킵니다. 번호화된 염색대는 각 염색체 위에 존재하는 수천 개 유전자의 위치를 구체적으로명기합니다.

유전병은 부모로부터 받은 염색체 위에 존재하는 특별한 형질 유전자의 결합에 의해 결정되며, 우성 유전병은 비정상 유전자를 한개(single copy)만 받아도질병을 나타냅니다. ATⅢ결핍증은 상염색체 우성 유전병입니다. 그러나비정상적 유전자를 가진 모든 사람들에서 혈전이 발생하는 것은 아닙니다. 유전학자들은 이러한 현상을 다양한임상적 “투과도(발현성,penetrance)”를 가진다고 표현하며, ATⅢ결핍증도 다양한 임상적 발현을 보이는상염색체 우성 유전병입니다.

질병의 원인인 비정상 유전자는 한쪽 부모로부터 유전됐거나, 환자에게새로운 유전자변화(돌연변이)가 생긴 것입니다. 질병유전자를 지닌 부모로부터 자녀가 비정상 유전자를 물려받을 위험성은 아이의 성별과 관계없이 각 임신 때마다50%가 됩니다.

이형접합체는 특별한 형질이나 상태를 지닌 1개의 유전자를 물려받은사람을 일컫는 용어이며, 우성 유전병의 이형접합체를 가진 사람은 병에 이환되게 됩니다. 부모로부터 각각 한 개씩, 두 개의 변이 유전자를 물려받은 사람을동형접합체라 부릅니다. ATⅢ결핍증의 동형접합체를 지닌 아기는 생존하기 힘듭니다.

ATⅢ가 결핍된 사람들은 혈관 내 혈액덩어리(혈전)가 생길 위험이 높습니다. 환자들은전형적으로 40세 전에 혈전증(thrombosis)을 처음경험합니다. 혈액세포들(혈소판, 응고인자, 피브린 등)의덩어리인 혈전은 동맥이나 정맥 내벽에 부착될 수 있으며, 이것은 외과적 수술, 임신, 출산, 외상 또는경구용 피임제의 사용으로 인해 발생할 수도 있습니다. 임신과 에스트로겐의 사용이 중요한 위험 요소이기때문에 ATⅢ가 결핍된 여성은 남성보다 이른 시기에 혈전증이 발생하는 경향이 있습니다.

ATⅢ가 결핍된 사람들의 약40%에서 혈전이 발생하고 이것이 혈관벽에서 떨어져 혈류를 타고 허파까지 이동할 수 있습니다(폐색전증). 이러한 폐색전증은 매우 위험해 빠르게 치료해야 합니다. 혈전은또한 다리나 골반 내 깊은 혈관에서도 흔하게 생기며(깊은정맥혈전증,deep vein thrombosis, DVT), 표면의 작은 정맥에서도 발생합니다(얕은혈전정맥염, superficial thrombophlebitis).

또한 복부(창자간막, 간문, 간장이나 비장 정맥)의 정맥에서도 발생할 수 있고, 뇌 주변(시누스 정맥)에서도발생할 수 있습니다. 깊은정맥혈전증은 종종 비정상적인 체액축적을 일으키며(부종), 관상동맥의 혈전은 심장발작(심근경색증)을 일으킬 수 있고 뇌동맥의 혈전들은 뇌졸중을 일으킵니다. 그러나항트롬빈결핍증 환자의 동맥 혈전은 정맥 혈전에 비해 드물게 발생합니다.

선천성ATⅢ결핍증과 관련된 어떤 특별한 신체적인 특징은 없습니다. 다만 동형접합 결핍증 신생아들은 색전 부위 피부에 자반(purpura)이보입니다.

진단을 위해 아래와 같은 검사를 합니다.

진단 검사

- ATⅢ 검사 : 항트롬빈Ⅲ 혈중치를 첫 번째로 측정합니다. 이 검사는 혈중 ATⅢ를 직접적으로 측정하는 것으로 항트롬빈결핍증 환자는 혈중 ATⅢ 수치가낮습니다. 그러나 유전성ATⅢ결핍증 환자가 아닌 많은 경우(급성혈전, 헤파린 치료, 간이나신장병 등)는 ATⅢ 수치가 낮을 수 있다는 것을 명심해야합니다.

- 프로트롬빈시간(PT)과활성화부분트롬보플라스틴시간(aPTT) : 이 검사는 응고기전의 부적절한 활성화가 있는지를 평가하기 위해시행합니다. aPTT는 항인지질증후군을 가려내는 데 유용하며,aPTT-혼합 검사를 통해 항인지질증후군과 파종혈관내응고를 감별해 낼 수 있습니다. 진행된파종혈관내응고 환자는 지속적으로 aPTT가 지연될 수 있습니다.

- C 단백질과 S 단백질검사 : C 단백질이나 S 단백질의 결핍은 모두 정맥혈전증과관련이 있으며 선천성ATⅢ결핍증을 진단하는 데 중요하게 배제해야 하는 병입니다. 특히 신생아는 성인에 비해 전체 항원의 수준이 낮기 때문에 S 단백질활성도를 측정해야만 합니다.

- 응고인자 V 라이덴검사(Factor V Leiden testing) : 응고인자 V 라이덴은가장 일반적인 선천성전응고병으로 환자의 약 5%에게 발생하며 선천성ATⅢ결핍증의진단 시 확인이 필요합니다. 그러나 일반적으로 응고인자 V 라이덴은유아기에는 혈전증을 유발하지 않습니다.

- 호모시스테인 수치(homocysteinelevel) : 증가된 혈중 호모시스테인 수치는 성인의 혈전증 위험의 증가와 관련이 깊습니다. 그러나유아에서는 극히 드뭅니다.

영상검사

- 모든 ATⅢ결핍증환자는 심장초음파 검사를 시행해야만 하며, 특히 동맥 혈전이 의심될 때는 반드시 시행해야 합니다. ATⅢ결핍증에 의해 동맥 혈전증이 생기는 경우는 드물며, 정맥 혈액응괴들은난원와공이나 다른 선천성심장병(심방중격결손증(ASD), 심실중격결손증(VSD), 총동맥간증(truncus arteriosis) 등)을 통해 동맥 순환으로 이동할 수 있습니다.

- 이환된 팔다리의 정맥조영술: 소아에서 이중도플러초음파의 시행 및 해석이 어려운 경우 혈전증이 의심된다면 정맥조영술을 고려해 봅니다.

- 환기-관류 주사 : 폐혈전증 여부를 검사하기 위해 시행합니다.

내과적 관리

ATⅢ결핍증 환자의 치료는 임상적 상태에 따라 다릅니다. 신생아시기에 발견된 동형접합 ATⅢ결핍증, 처음으로 혈전증이 발생한 이형접합 ATⅢ결핍증, 이전에 이미 혈전증을 경험한 이형접합 ATⅢ결핍증의 3가지 상태로 구분해 치료합니다.

- 동형접합 ATⅢ결핍증신생아는 동맥과 정맥혈전증이 모두 관찰되며, 특히 체외막산화(ECOM)나제대 혈관 도관과 같은 침습적 행위가 수행되고 있을 때는 더욱 그러합니다. 이런 환아들에게 ATⅢ 농축물이나 신선동결혈장을 통해 ATⅢ를 보충해 줄 것을 권장합니다. 외과적 수술을 받을 환자는 동형접합 결핍과 이형접합 결핍 환자 모두 수술 전ATⅢ 보충요법을 사용할 수 있습니다. 에녹사파린(enoxaparin,lovenox), 저분자량헤파린(LMWH)이 이미 발생한 혈전의 치료뿐 아니라 예방을 위해서사용됩니다.

- 선천성ATⅢ결핍증환자에게 일단 혈전증이 발생하면 항응고제 요법이 바람직합니다. 주로 사용하는 항응고제인 와파린(쿠마딘)은 비타민 K 길항제로프로트롬빈시간을 1.5~2.5 국제표준비율(INR)로 유지시키기위해 사용합니다. C 단백질 생성이 저해돼 발생하는 와파린-관련혈전증(와파린에 의해 발생하는 피부 괴사)의 위험을 줄이기위해 초기에 저분자량 헤파린이나 표준 헤파린을 사용할 수도 있습니다.

항트롬빈 수치가 낮은 사람들에게 헤파린은 단독 주입할 때 적절한 기능을 하지 못할 수 있습니다. 이것을 헤파린저항성이라고 부릅니다. 만약 헤파린 치료가 효과적이지않다면 ATⅢ 농축제나 신선동결혈장을 통한 항트롬빈의 보충이 필요합니다. 처음 혈전을 경험한 소아의 와파린 치료 기간은 논쟁의 여지가 많지만 보통 항응고 치료를 멈추기 전 적어도 3~6달 동안은 지속하는 것을 권장합니다.

- 두 번째 혈전을 경험하는 이형접합 ATⅢ결핍증 환자는 특히 장관에 발생하면 생명을 위협하거나 장기를 손상시키는 혈전증으로 발전할 위험이 있습니다. 이러한 환자들은 계속적으로 와파린 치료를 받아야 합니다.

- 후천성ATⅢ결핍증은원인이 되는 병의 치료와 ATⅢ 농축제제를 이용한 보충요법을 시행합니다.

- 저분자량헤파린은 이형접합 결핍증 환자들의 치료에 사용돼 왔습니다. 그러나 저분자량헤파린이 ATⅢ 활성도에 의존적이기 때문에 항-Xa 활성도 수준을 주의 깊게 모니터해 0.5~1.0IU/ml로 유지시켜야합니다.

수술 전 관리

- ATⅢ결핍증 환자는 수술 전 기간동안 ATⅢ 농축제제를 예방적으로 사용해야만 합니다.

- 혈관으로 침습적인 절차를 수행하는 것은 혈전증의 위험이 매우증가하기 때문에 신중하게 결정해야 합니다.

임신과 출산 후 관리

- ATⅢ가 결핍된 여자는 임신 동안이나 출산 후 혈전이 발생할위험이 매우 높습니다. 그리 신뢰적이지 않은 정보들이 임신 동안의 혈전 발생에 적용되고 있으며, 보고들이 다양해 발생 범위가 3~50%로 넓게 퍼져 있습니다. 어떤 산부인과 전문의들은 임신 동안 헤파린 피하주사를 권장합니다. ATⅢ결핍증이있는 임산부들은 유산될 위험성 또한 높은데, 이것은 태반에 혈전이 형성돼 태아에게 혈액과 산소공급이중단돼 발생하는 것으로 보입니다.

유전상담

- 항트롬빈이 결핍된 사람들은 항응고제 치료를 받고 있는 중이아니라면 일상생활 활동에 제한을 두지 않습니다. 한 명이나 그 이상의ATⅢ결핍증 환자가 있는 가계구성원들은 질병에 대해 이해하고 대처하는 것을 도울 수 있는 혈액내과 전문의와 유전병 전문의의 상담을받아야 합니다.

예후

- 항트롬빈의 결핍 정도, 관찰된혈전의 속성 및 수에 따라 예후가 달라집니다.

- 동형접합 ATⅢ결핍증의예후는 매우 나쁩니다. 전형적으로 신생아시기에 매우 심한 혈전성 합병증이 발생합니다. 이형접합 결핍증 환자의 성인까지의 생존 예후는 매우 좋습니다.

- 발생한 혈전의 속성이 매우 중요한데, 장관 순환이나 다른 중심정맥에 발생한 혈전은 말초 순환 내에 발생한 혈전에 비해 예후가 나쁩니다. 장관 순환 내에 혈전이 발생한 환자들은 종종 처음 발생한 경우일지라도 지속적인 항응고요법을 받아야 합니다.

- 혈전이 재발한 경우 특히 중심 순환이나 장관막 순환에 혈전이재발한 경우에는 예후에 중대한 영향을 끼칩니다. 이런 환자들은 혈전증이 지속적으로 발생하는 경향이 높으며, 결국은 생명에 위협적인 혈전이 되거나 혈전에 의한 합병증을 겪게 됩니다. 한번의 혈전성 사건은 단기간의 와파린 치료를 통해 성공적으로 치료되지만 여러 번의 혈전증을 경험한 환자들은 지속적인 와파린 치료를 받아야 합니다.