할러포르덴-슈파츠병

할러포르덴-슈파츠병(Hallervorden-Spatzdisease)은 신경계의 진행적인 변성(신경변성질병)이특징인 매우 드문 신경 운동 유전병입니다. 최근에, 유전적원인 중 하나가 밝혀졌으나, 다른 원인 유전자의 발견 가능성도 많습니다. 이 병의 임상적인 진단을 받은 환자의 50%가 PANK2 유전자의 돌연변이를 가지고 있고, 이 유전자는 비타민 B5 대사를 돕는 것으로 알려져 있습니다.

할러포르덴-슈파츠병을 가진 모든 개인에게 나타나는 공통적인 특징은진행성의 운동 질병과 더불어 뇌에 철(iron)이 침착되는 것입니다.환자들은 오랜 기간 안정기에 있다가 곧 빠른 악화의 진행을 보입니다. 증상들은 가족 사이에서도유전적인 원인들이 다를 수 있기 때문에 환자들마다 매우 다릅니다. 증상의 차이와 경중에 따라 이 병의원인이 되는 유전자들이 다를 것으로 예상되며, 같은 유전자 내에서도 다른 돌연변이가 있을 가능성이 많습니다.

공통적인 특징들은 근육긴장이상, 근육 경직, 갑작스러운 불수의근 강직(spasticity)이며, 이런 특징들은 둔함(clumsiness), 보행 문제, 운동 조절의 어려움과 언어 문제를 야기합니다. 다른 공통적인 특징들은진행성 야맹증을 유발하는 망막변성과 주변 시야(peripheral vision)의 상실이 있으며, 일반적으로 증상들은 진행성의 경과를 보입니다.

이 병은 과거 할러포르덴-슈파츠병으로 알려졌으나, 세계 2차 대전 중 정신질환 환자의 안락사와 연루된 할러포르덴 박사와슈파츠 박사의 비윤리적인 행동과 관계가 있기 때문에, 이름이 ‘뇌에철 침착을 가진 신경변성 1형’(neurodegenerationwith brain iron accumulation type 1)으로 변경됐습니다.

‘뇌에 철 침착을 가진 신경변성’(NBIA)이란 용어는 일반적으로이전에 할러포르덴-슈파츠병의 범주에 넣었던 모든 질병을 포괄할 정도로 충분합니다. 지금까지 발견된 ‘뇌에 철 침착을 가진 신경변성’의 가장 큰 세부 그룹은 신경변성과 연관된 판토테네이트 키나아제(pantothenatekinase associated neurodegeneration, PKAN)입니다. 이것은 PANK2 유전자의 결함으로 야기되며, 판토테네이트 키나아제 효소의결핍이 원인입니다.

이 병은 남녀가 동등하게 영향을 받으며, 증상은 전형적으로 아동기동안에 나타나지만, 때때로 청소년기 후반이나 성인기에 시작되기도 합니다. 유병률은 100만 명당 1~3명으로알려져 있습니다. 할러포르덴-슈파츠병은 매우 드물기 때문에, 이 병이 진단되지 않거나, 오진할 수도 있어 정확한 유병률을 결정하기어렵습니다.

할러포르덴-슈파츠병을 가진 개인들은 종종 뇌의 특정 부분에 철이비정상적으로 침착되어 있습니다. 이것은 특히 기저핵(basalganglia) 부위에서 보입니다. 철의 침착과 할러포르덴-슈파츠병과의 정확한 연관은 아직 완전히 알려져 있지 않습니다. PKAN은상염색체 열성 양상을 나타냅니다. 많은 다른 ‘뇌에 철 침착을가진 신경변성’(NBIA)의 사례에서도 상염색체 열성으로 추정됩니다.

‧ 상염색체

상염색체 열성 유전질환은 각각의 부모로부터 질병 유전자를 하나씩 물려받았을 때 생깁니다. 만일 개인이 하나의 정상 유전자와 하나의 질환 유전자를 받았다면 그 사람은 그 질환의 보인자(Carrier)가 되나 질병의 증상은 대개 나타나지 않습니다. 부모가모두 보인자일 경우 아이에게 질병이 유전될 확률은 25%이며 그 아이가 부모처럼 보인자가 될 확률은 50%, 아이가 정상 유전자만 물려받아 유전적으로 정상일 확률은 25%입니다. 이 확률은 남녀 모두 동일합니다.

PKAN(신경변성과 연관된 판토테네이트 키나아제)은 20번 염색체의 PANK2 유전자의돌연변이에 의합니다(20p13~p12.3). 이 유전자는 판토네테이트 키나아제 효소를 암호화합니다. 최근에는 어떻게 이 효소의 사라짐(missing)이 특징적인 철의침착뿐만 아니라 뇌 신경세포의 손상을 야기하는지 연구하는 중입니다. 일부 시스테인 함유 화학물질(cysteine-containing chemicals)의 축적이 기저핵의 신경세포의 손상을 유발한다는 가설이세워졌습니다.

인간의 세포 핵 안에는 개인의 유전 정보를 가지고 있는 46개의염색체가 있습니다. 이 46개의 염색체는 22쌍의 상염색체와 1쌍의 성염색체로 구성됩니다. 성염색체는 남성은 X와 Y염색체, 여성은 2개의 X염색체로이루어져 있으며, 각각의 염색체는 “p”라고 불리는 짧은팔(단완)과 “q”라고 불리는긴팔(장완)로 구성돼 있습니다.

염색체를 염색하게 되면 띠 모양의 염색대(band)가 관찰되는데, 각각의 염색대에는 번호가 매겨져 있습니다. 예를 들면 ‘20p13~p12.3’이란 20번 염색체의 짧은팔에 있는 13과 12.3 염색대 사이를 의미하는 것입니다. ‘뇌에 철 침착을 가진 신경변성’(NBIA)의 다른 형태 유전자는발견되지 않았습니다.

무도무정위운동(choreoathetosis)은 제멋대로 빠르고, 경련하듯 움직이는 것이 특징인 병으로, 상대적으로 느리고 무정위운동(athetosis)과 연합돼 나타납니다. 팔과 다리에 강직이 나타날수 있고, 비정상적으로 근육 경직(muscular rigidity)이나타날 수 있습니다. 강직과 근육 경직은 보통 다리에서 시작되고 이후에 팔에서 발생합니다. 궁극적으로 자발적인 운동의 조절을 상실할 수 있으며, 근육 연축(spasm)은 뼈의 강도를 감소시켜 골절을 야기할 수도 있습니다.

근육긴장이상은 구강과 인후의 근육에 영향을 미치며, 이로 인해발음의 저하, 말더듬증, 삼킴곤란 등을 야기합니다. 근육긴장이상의 눈꺼풀연축(blepharospasm)과 기운목(사경, torticollis)을 포함한 특정 형태가 할러포르덴-슈파츠병과 연합해 나타날 수 있습니다. 눈꺼풀연축은 눈꺼풀의 근육이적절하게 기능하지 않는 것으로 과도하게 깜빡이거나, 제멋대로 눈꺼풀이 닫힙니다.

기운목은 목 근육들이 제멋대로 수축해 머리나 목의 비정상적인 움직임과 위치를 야기합니다. 일부는 인지기능의 저하가 나타나지만, 대부분 운동 기술 발달의 지연이발생합니다. 지능장애가 과거에 종종 질병의 일부분으로 알려졌지만, 이것이실제 특징인지는 확실하지 않습니다.

PKAN(신경변성과 연관된 판토테네이트 키나아제) 돌연변이와 연관된 증상과 신체적 소견들은 전형적(classical)인경우와 비정형(atypical)인 경우로 구분할 수 있습니다. 전형적인질병을 가진 사람들은 증상이 더 빠르게 진행됩니다. 대부분의 사례에서,비정형(atypical) 질병은 느리게 진행합니다. 증상과신체적인 소견들은 사례마다 모두 다릅니다.

◇ 전형적인 PKAN

전형적인 PKAN은 10세이전에 발병하는데, 평균 발생 연령은 3~5세입니다. 이 아동들은 초기에 둔한(clumsy) 양상으로 발견되고, 이후에 걸음걸이에서 좀 더 눈에 띄는 문제점으로 발생합니다. 그들은넘어질 때 스스로 보호하는 능력이 제한돼 있기 때문에 얼굴과 볼에 반복적인 부상을 입을 수 있습니다. 전형적형태를 가진 많은 환자들은 10대 중반에 휠체어가 필요합니다.

증상이 시작된 지 10~15년 이후에 독립적으로 움직이거나 걷는능력이 대부분 상실됩니다. 전형적 PKAN을 가진 환자들은특징적인 눈 문제를 가질 수 있습니다. 대략 환자의 3분의 2는 망막색소변성을 가집니다. 이것은 망막의 진행적인 변성이며, 터널 시야(tunnel vision), 야맹증 그리고 주변 시야의상실을 야기합니다. 이 주변 시야의 상실은 빈번한 넘어짐과 걸음걸이에 영향을 미칩니다. 시신경 위축은 점진적인 변성을 유발하는데, 환자의 3%에서 발견됩니다.

◇ 비전형적 PKAN

비전형적 PKAN은 보통 10세이후에 발생하고, 좀 더 천천히 진행합니다. 증상 발병의평균 연령은 13세입니다. 독립적인 보행의 상실은 종종 초기증상이 발병한 지 15~40년 이후에 발생합니다. 표현 언어의문제가 보통 초기에 나타나는 증상인데, 단어의 반복이나 말되풀이증, 빠른말투(tachylalia)와 말더듬증입니다.

정신적인 증상이 흔하게 관찰되는데, 충동적인 행동, 격정적인 행동, 우울함이나 감정의 급변 등이 있습니다. 운동 질병이 매우 흔한 특징이지만 보통 나중에 발생합니다. 일반적으로비정형적 질병은 일찍 발병하는 PKAN보다 덜 심하고 더 천천히 진행합니다.

◇ 비-PKAN(non-PKAN)

PKAN에 기인하지 않는 ‘뇌에철 침착을 가진 신경변성’(NBIA)의 사례에서 근육긴장이상과 같은 운동과 연관된 증상은 매우 유사할수도 있습니다. 아마도 이 그룹에 있는 신경변성의 다른 여러 가지 원인이 있기 때문에 NBIA의 증상은 더 다양합니다. 중증도에서 중증의 정신지연을 가진환자들이 발견되며, 강직이 비-PKAN 환자들 사이에서 더흔합니다.

세부적인 환자의 가족력, 임상 증상, 특수화된 다양한 검사에 기초합니다. 뇌 자기공명영상(MRI)에 의한 진단이 특징적인데, MRI는 뇌의 특정 부분(기저핵)에 특징적인 철의 침착을 보여 줍니다. 또한 PKAN과 비-PKAN을구분하는 데 유용하며, 또한 어떤 가족이 PKAN으로 DNA 검사를 해야 할지 결정하는 데 도움을 줄 수 있습니다. PKAN을가진 개인들은 ‘호랑이 눈(eye-of-the-tiger)’이라고불리는 특징적인 징후를 가집니다. 이것은 할러포르덴-슈파츠병의다른 형태에서는 보이지 않습니다.

세부적인 환자의 가족력, 임상 증상, 특수화된 다양한 검사에 기초합니다. 뇌 자기공명영상(MRI)에 의한 진단이 특징적인데, MRI는 뇌의 특정 부분(기저핵)에 특징적인 철의 침착을 보여 줍니다. 또한 PKAN과 비-PKAN을구분하는 데 유용하며, 또한 어떤 가족이 PKAN으로 DNA 검사를 해야 할지 결정하는 데 도움을 줄 수 있습니다. PKAN을가진 개인들은 ‘호랑이 눈(eye-of-the-tiger)’이라고불리는 특징적인 징후를 가집니다. 이것은 할러포르덴-슈파츠병의다른 형태에서는 보이지 않습니다.