정의
22종 이상의 지방산 산화 대사 이상 질병이 알려져 있습니다. 이 가운데 지방산 산화 과정의 결손이 있는 경우 초장쇄 아실 보효소A 탈수소효소결핍증(VLCAD), 중쇄 아실 보효소A 탈수소효소 결핍증(MCAD), 단쇄 아실 보효소A 탈수소효소 결핍증(SCAD), 장쇄 수산화 아실 보효소A 탈수소효소 결핍증 등이 나타납니다.
최근 연구에서 장쇄 엔오일 보효소 수화효소, 3수산화 보효소탈수소효소, 3케토아실 보효소 티올라아제는 세 가지 기능을 담당하고 있는 효소가 결합된 단일 단백질로밝혀졌습니다. 이 때문에 어떤 환자는 유리 장쇄 3수산화아실보효소 탈수소효소(LCHAD) 결핍만을 가지고 있기도 하고 장쇄 엔오일 보효소 수화효소와 장쇄 케토아실보효소 티올라아제 등 두 개의 활성이 모두 저하된 경우도 있습니다. 이 단백질은 장쇄 지방산을 대사시킵니다. 특히 LCHAD는 C12-C16 고리길이 구성에 특이적입니다.
원인
LCHAD는 사립체의 HADHa와 HADHb 두 개의 아단 위에 의해 형성된 3중기능 단백질(TFP)의 기능 가운데 하나입니다. LCHAD 결핍증은 이 두 가지 유전자의 돌연변이에 의해 유발됩니다. TFP는 사립체성 지방산의 베타 산화에 관여하는 효소입니다.
증상
보고에 따르면 이 질병은 대개 3세 이전에 증상이 발생합니다. 임상 양상은 매우 다양합니다. MCAD 결핍의 증상과 유사하게 미약한증상을 나타내는 환자가 있는가 하면 VLCAD 결핍의 증상처럼 심근과 골격근까지 관련된 환자도 있습니다.
출생 때에는 대개 정상으로 보이지만 반복되는 저혈당과 근력 저하, 심장·간·눈의 이상이 발생할 수 있습니다.증상이 매우 빠르게 진행돼 혼수, 심정지, 뇌사뿐만아니라 사망하기도 합니다. 이들 증상은 에너지 결핍을 시사합니다.
간비대가 종종 명백하게 관찰되며, 간 조직 생검을 시행하면 지방축적과 섬유화를 볼 수 있습니다. 영아와 어린 소아에게 나타나는 주된 증상은 심비대, 근력 저하, 간비대와 동반된 케톤성 저혈당증 등입니다. 소아 후기에서는 근육통 및 근력 저하와 함께 횡문근융해증이 더욱 명백하게 나타납니다.
장기간 생존하는 경우에는 베타 산화 결핍으로 인한 드문 증상, 즉망막병증과 말초 신경병증이 나타납니다. LCHAD의 이형접합체 유전자형을 지닌 산모가 LCHAD 결핍 태아를 임신한 경우 일부 급성 임신성 지방간 증후군을 보인 증례들이 보고됐습니다.
대사되지 못한 장쇄 지방산의 독성으로 인해 어떤 환자들은 망막 퇴화나 말초 신경 장애의 증상을 보이기도했습니다. 약 20명 이상의 LCHAD 결핍 환자가 보고됐으며, 이들 환자는 대부분 임상적으로매우 심한 악성의 질병 상태를 보였습니다.
-신경학적 증상 : 근력 저하와 운동 발달 지연이 흔하게 발견됩니다. 그러나 정신 발달은 대부분에서 정상 소견을 보입니다. 종종 급성증상이 발현된 때에는 이전의 운동 기능을 상실하기도 하지만 차차 회복됩니다.
정신운동 발달 지연과 간질이 나타날 수도 있습니다. 말초 신경병증인경우 비정상 신경 전도 속도를 관찰할 수 있습니다. 이 경우 특히 감각 신경 손상이 우세합니다. 신경 조직을 생검 할 때 정상 소견을 보인 예도 있으며, 축삭성과수초탈락성 신경병증을 보인 예도 있습니다.
-안과적 증상 : 가장 중요한 안과적 이상은 눈바닥(안저)의 변화입니다. 이 변화는 4개월때부터 뚜렷해집니다. 이것이 더 진행되면 망막 색소 상피, 망막혈관 등이 위축돼 눈바닥 중심부에 공막이 노출됩니다. 후기 증상으로는 고도 근시와 후두 포도종이 있습니다. 이들은 LCHAD 결핍증에서 특징적으로 나타나기 때문에 감별 진단에도움이 됩니다.
진단
탠덤매스 분광측정법을 이용한 신생아 선별 검사에서 몇 가지 종류의 장쇄 수산화아실 카르니틴군(C16-OH, C16:1-OH, C18-OH, C18:1-OH, C18:2-OH, C12-C14)가 증가된 것으로진단할 수 있습니다. 혈액과 소변 검체를 이용해 카르니틴, 아실카르니틴, 아실글라이신, 유기산을 검사합니다.
통상적으로 디카르복실산과 수산화디카르복실산이 소변 유기산 검사에서 발견되지만 환아가 급성 질환이 없을 때는정상일 수 있습니다. 섬유아세포에서 LCHAD 활성도를 분석하면이환된 개체를 밝힐 수 있습니다. 가장 용이한 선별 검사는 대부분의 베타 산화 결핍증과 마찬가지로 혈청카르니틴 수치입니다. 이 검사는 검사가 가능한 실험실에서 이뤄져야 합니다. 이 검사는 매우 민감해 결핍 형태에 대한 정보를 얻을 수 있습니다.
가장 정확한 검사는 피부섬유아세포에서 감소된 효소 활성도를 관찰하거나 질병을 일으키는 유전자를 발견하는것입니다. 양막세포 또는 융모막 융모세포에서 돌연변이를 발견하거나 특이 효소의 활성도 또는 베타 산화능, 아실카르니틴을 검사함으로써 산전 진단도 가능합니다.
치료
지방산 산화 대사 이상 질병의 여러 증상 가운데 가장 치명적인 것은 간과 관련된 것이어서 이의 치료는 매우중요합니다. 금식으로 유발된 혼수상태에서는 사망 가능성이나 혼수가 장기간 지속될 위험이 있지만 조기진단과 치료가 될 경우 예후가 매우 좋습니다. 치료에서 가장 중요한 것은 금식으로 인한 스트레스를 최소화하기위해 식이를 조절함으로써 반복적인 질병 재발을 예방하는 것입니다.
-급성 질환의 치료 : 급성으로 증상을 나타내는 경우 즉시 포도당을 정맥 안으로 투여해야합니다. 그렇지 않으면 갑작스럽게 사망하거나 영구적인 뇌 손상을 입게 될 수 있습니다. 포도당을 충분히 투여하면 간과 근육에서 지방산 산화의 필요성을 줄일 수 있고,지방 조직의 분해를 방지할 수 있는 정도로 인슐린의 분비를 자극할 수 있습니다.
포도당 농도를 정상치보다 높게(100mg/dl 이상인 5.5mmol/l) 유지하기 위해 (보통 사용되는 5% 용액이 아닌) 10% 포도당 용액이 혈장 안으로 주입돼야 합니다(분당 10mg/kg 이상 주입 속도).혼수상태에서 회복되는 데에는 증상이 심하지 않은 경우 2~4시간 걸립니다. 증상이 심하면 1~2일 걸리며, 이유는앞에서 서술한 바와 같이 지방산의 독성 영향인 것으로 추정됩니다.
-장기간의 식이 치료 : 장기간의 치료에서 중요한 것은 지방산을 연료로 사용해야 할수밖에 없는 상황을 피하는 것, 즉 금식을 하지 않는 것이 필수적입니다. 취침한 뒤에도 12시간 이상 금식이 되지 않도록 환자는 취침하기직전에 탄수화물을 섭취해야 합니다. 식욕이 감소했을 때는 특히 밤새 탄수화물을 조금씩 더 섭취하도록주의를 기울여야 합니다.
기력이 약화됐거나 심근병변이 진행돼 심한 증세를 보이는 지방산 대사 이상 질병 환자의 경우 계속해서 밤에도위장 안에 음식물을 지속적으로 주입해 금식의 유발 여지를 완전히 제거해야 합니다. 공식적으로 검증된방법은 아니지만 취침 직전에 섭취하는 날옥수수 전분은 포도당을 서서히 방출시키는 데 도움을 줍니다.
-카르니틴 치료 : 이차적으로 카르니틴 결핍이 발생하기 때문에 정상 카르니틴 농도를보이는 경우를 제외하고 모든 베타 산화 결핍증에서 카르니틴을 투여해야 합니다. 최근에는 카르니틴 투여의효과가 의문시되고 있습니다. 이는 장쇄 아실카르니틴이 심각한 심부정맥을 유발한다고 보고되고 있기 때문입니다.
-이 밖의 치료 : 중쇄 트라이글리세라이드(MCT)는 LCHAD 결핍 환자 치료에 도움이 될 수 있음이 제안됐습니다. MCT 사용의치료 효과는 완전히 입증되지 않았습니다. 장쇄 지방산의 산화를 위해서는 카르니틴 회로를 거쳐야 합니다. 그러나 중쇄 지방산은 카르니틴 회로를 우회해 곧바로 사립체에서의 산화 과정으로 진입하기 때문에 카르니틴 대사회로나 장쇄 산화 과정에서 결손이 있는 지방산 대사 이상 치료에서 에너지원으로 사용될 수 있다는 설명입니다.
주의해야 할 점은 MCT 치료는 SCAD, MCAD, SCHAD, ETF/ETF-DH, HMG 보효소 생성효소 또는 HMG 보효소 분해효소 결핍 환자에게 투여해서는 안 됩니다. 특히 MCT는 전이효소 결핍 환자에게 투여되면 안 됩니다. 전이효소가 장쇄산화와 단쇄 산화 모두에 관여하기 때문이다. 경미한 증상을 보이는 형태의 어떤 ETF/ETF-DH와 SCAD 결핍 환자들의 경우 대용량(하루 100mg)의 리보플래빈(비타민 B2)을 함께 투여함으로써 증세가 많이 호전된 것으로 보고됐습니다.
