정의
유전성 비용종증 대장암은 체성우성유전을 하는 유전질환으로, 대장암을비롯하여 유전성 비용종증 대장암과 관련되는 다양한 장기의 암을 발생시키는 질환입니다. 유전성 비용종증대장암과 관련된 유전자의 돌연변이를 가지고 태어난 환자의 경우 일생 동안 대장암에 걸릴 확률은 70~90%, 여성의경우 자궁암에 걸릴 확률은 약 40~50%로 보고되고 있으며 그 외 비뇨기계암, 위암을 포함한 소화기 계통의 암이 발생할 가능성이 높습니다. 유전성비용종증 대장암은 비교적 흔하게 발생하는 유전질환의 하나로 전체 대장암 중 2~5% 정도를 차지하는것으로 알려져 있습니다.
유전성 비용종증 대장암은 과오수정유전자군 중 한 유전자의 기능 이상으로DNA 복제 중 발생하는 과오수정의 결함으로 인한 질병입니다. 과오수정유전자 체계의 기능이상으로 발생하는 현미부수체 불안정성(Microsatellite instability)이 나타나는 경우가빈번하므로, 이를 이용하여 진단하거나 유전자 검사를 진행하기 전 예비검사로 활용합니다.
결국 DNA 복제 중 문제가 발생하여 이의 축적으로 발암 기전이급격히 빨라짐으로써 대장암이 발생한다고 알려져 있습니다. 이로 인하여 유전성 비용종증 대장암 환자에게발생하는 대장용종은 산발성 대장암 환자에 비해 매우 빠르게 암으로 진행하는 것으로 알려져 있습니다. 그러나전체 대장에 발생하는 용종의 수는 산발암에 비해 큰 차이가 없는 것으로 보고되어있습니다.
유전성 비용종증 대장암 증후군에서 발생한 대장암은 몇 가지 특징이 있습니다. 젊은 연령층에서 자주 발생하고 우측 대장에서 발생하는 경우가 많으며 조직학적 특징상 저분화암이나 점액암이 많고림프구(림프톨)의 침윤이 증가하여 크론씨병에서 나타나는 림프구침윤과 비슷한 양상을 많이 보입니다.
또한 동시성 혹은 이시성 대장암을 많이 동반하며 관련 장기의 암과 함께 나타나는 경우도 빈번합니다. 대장암의 예후는 비교적 산발암에 비해 양호한 것으로 알려져 있으며 이는 항암제 감수성과 관련이 있다는 연구결과도 있습니다.
*이시성
이상한 시기에서의 부분, 조직의 형성 또는 어떤 현상의 발현
원인
유전성 비용종증 대장암은 DNA 복제과정 중 복제 과오 이상을교정하는 시스템인 과오수정체계에 기능 이상이 발생하여 생기는 병입니다. 즉 과오수정체계에 관여하는 유전자들의배선변이가 유전되어 발생하는 병입니다. 과오수정체계에 관여하는 유전자는 다양하며 hMLH1, hMLH3, hMLH6, hMSH2, hPMS1, hPMS2 등의 유전자가 이에 속합니다.
이 중 유전성 비용종증 대장암의 가계와 관련되어 배선변이가 발견되는 주요 유전자는 hMLH1, hMLH6, hPMS1, hMSH2 등입니다. 이 유전자중 하나의 유전자의 배선변이는 전체 과오수정체계에 이상을 초래하여 현미부수체 불안정성을 초래하면 특정단백질과 관련된 유전자의 복제 중 불안정성이발생해 이로 인하여 발암기전이 시작되고 진행되는 것으로 알려져 있습니다. 어떤 유전자에 변이가 일어나느냐에따라 질병의 양상에 차이가 생길 수 있으며 이에 따라 대장 이외 암의 발생, 대장암의 발생 빈도 등도영향을 받는 것으로 연구되고 있습니다.
증상
가장 흔한 증상은 대장암 발생에 의한 것입니다. 유전자 변이가있는 환자의 약 70~80%에서 대장암이 발생하는데, 이로인한 출혈, 장폐쇄, 종괴 등의 증상이 나타날 수 있습니다. 증상은 산발성 대장암과 큰 차이가 없으나 우측대장암이 자주 발생하기 때문에 이와 관련되는 증상이 빈번합니다.
대장암 이외에 가장 많이 발생하는 암은 여성의 자궁암으로 약 40~50%가발생하며, 역시 자궁암으로 기인한 질 내 출혈, 월경불순등의 증상이 발생할 수 있습니다. 기타 위암, 소장암, 요관암을 포함한 비뇨기계암, 간담도계암 등이 발생하므로 이에 따른고유한 증상이 나타납니다. 기타 유전성 비용종증 대장암의 한 아형이라고 할 수 있는 뮤르-토레(Muir-Torre) 증후군의 경우 다발성 피하, 피지선종 및 암 등 피부증상이 발생할 수 있습니다.
진단
유전성 비용종증 대장암의 진단은 우선 임상적 기준에 따라 합니다. 최초암스테르담 진단기준에 합당한 환자에 대해서는 유전성 비용종증 대장암이라고 진단했습니다. 암스테르담 진단기준은다음과 같습니다.
조직학적으로 확인된 대장암 환자가 최소한 가계 내에 3명 이상이존재하며,
-환자 한 명은 나머지 2명에 대해서 1도 가계내에 존재하고
-최소한 2대에 걸쳐 발병하고
-최소한 1명은 50세 이전에 발병하며
-가족성 용종증 등 타 유전성 대장암질환이 아니어야 한다.
그러나 이와 같은 진단기준은 초기 유전성 비용종증 대장암의 병인을 밝히는 데 유용한 기준이었습니다. 그러나 너무 경직된 기준으로 상당수의 유전성 비용종증 대장암 환자를 포함시키지 못하는 결함이 있어 모든 유전성비용종증 대장암 가계를 선별하는 데는 문제가 있습니다.
특히 소규모의 가족구성원을 가진 가계라든지 암을 비롯한 가족력이 확실하지 않은 가계 등에서는 진단을 못하는경우가 있습니다. 그래서 최근에는 진단기준이 넓어지고 있는 추세이며,확실한 임상진단보다는 유전자 검사를 할 필요가 있는 환자나 가계를 선별하는 기준이 필요하게 되었습니다.
따라서 이를 보완하기 위해 유전성 비용종증 대장암을 진단하거나 최소한 이를 위한 유전자 검사를 시행하기위한 기준을 마련하고자 많은 변형된 진단 기준이 나왔습니다. 이의 대표적인 것으로는 암스테르담 기준Ⅱ가 있으며 이는 대장암뿐만 아니라 관련 종양을 모두 포함하는 기준이고, 현미부수체불안전성 검사를 시행해야 하는 기준으로는 베체스다(Bethesda) 가이드라인 등이 활용되고 있습니다.
이러한 가장 대표적인 기준인 베체스다 기준에 따르면
- 암스테르담 기준에 부합되는 가계의 암환자
- 2개 이상의 유전성 비용종증 대장암 관련 암을 가지는 환자
- 1도 가계 내에 유전성 비용종증 대장암 관련암이나 대장암 혹은 용종을 가진 가족원이 있고, 이 가운데 한 가지의 암은 45세(선종은 40세) 전에 진단된 대장암 환자
- 45세 전에 발생한 대장암 혹은 자궁암 환자
- 미분화성 우측대장암이 45세 전에 발생한 경우
- 45세 전에 발생한 인환세포암
- 40세 전에 발생한 대장선종의 경우 유전적 요소가 의심되므로 유전자 검사를 시행하라고 권유되고 있음.
임상적 진단기준은 치료 방침을 결정하고 가계를 관리하기 위한 광의의 기준이고 유전성 비용종증 대장암의 확진은결국 유전자 검사를 통한 변이를 확인하는 것입니다. 위의 임상기준에 부합되는 환자는 우선 현미부수체불안정성검사나 면역화학염색과 같은 비교적 단순하고 비싸지 않은 검사를 합니다.
여기서 의심이 되는 경우는 개별 유전자의 변이 검색을 하여 배선변이를 확인하는 것이 확진의 방법입니다. 그러나 아직까지도 모든 유전자의 변화를 확인할 수 없다는 진단기술상의 문제와 더불어 유전성 비용종성 대장암을일으키는 다른 유전자군이 있을 가능성 등으로 인하여 암스테르담 임상기준에 부합되는 가계라 하더라도 70% 이내에서만병인인 유전자 변이가 밝혀지고 있습니다.
선별검사
선별검사에 대한 기준에 대해서는 아직 논란이 있지만 젊은 연령층에서 발생하고, 우측에서 자주 발생하며 선종의 발생한 경우 매우 빠른 발암이 진행하기 때문에 젊은 연령부터 시작하여 잦은 전대장내시경을하는 것이 권유되고 있습니다.
치료
대장암 등 악성종양이 발생하기 전에는 대장, 위, 여성생식기, 비뇨기계에 대한 정규적인 검사를 시행합니다. 대장암이 발생하는 경우 장절제술을 합니다. 유전성 비용종증 대장암은이시성 혹은 동시성 대장암이 발생할 확률이 큰 질환이므로 전대장절제술을 시행하는 것이 원칙입니다. 따라서직장암을 제외한 대장암의 경우는 전대장 절제술 및 회장 직장 문합술을 시행하는 것이 보편적입니다.
만약 직장암이 발생하면 전대장 직장절제술 및 상황에 따라 회장 직장 문합술 혹은 회장낭 직장문합술을 시행하고, 항문에 암이 가깝게 발생하여 항문을 보존하기 어려운 경우는 전대장 직장절제술 및 회장루 조성술을 시행합니다. 그러나 고령의 유전성 비용종증 대장암 환자라든지 전신질환 등으로 수술 시 사망률과 합병증 발생률이 매우 큰경우는 선택적으로 표준적인 대장암 수술을 시행하고 잦은 정기적 추적검사를 시행할 수 있습니다.
자궁암과 난소암의 발생이 빈번하므로 폐경기가 지났거나 출산 예정이 없는 여성은 대장암 수술 시 예방적인자궁절제술 및 난소절제술을 고려해야 합니다. 환자의 동의가 있다면 제거하는 것이 암을 예방하는 길입니다.
대장암의 발생을 줄이기 위한 예방적 대장절제술 수술에 대한 논란이 있지만 아직까지는 예방적 수술이 일반적으로시행되지는 않고 있습니다. 단, 정기적인 추적검사가 어렵거나불가능할 때는 환자가 암 발생에 대한 가능성으로 인하여 지나친 정신적 문제가 발생하거나 젊은 연령의 환자에서 이형성증을 동반한 대장의 선종이 발생할때는 예방적 수술을 고려할 수 있습니다.
