원발성 폐고혈압

폐고혈압은 안정 때 폐동맥 압력이 25㎜Hg 이상이거나 운동 때 30㎜Hg 이상인경우를 말합니다. 압력은 대개 우심도자술로 직접 측정한 경우입니다. 측정하지못한 경우에는 심장 초음파 검사에서 삼첨판폐쇄부전의 혈류 속도가 초당 3.5m 이상인 때입니다.

1951년 미국의 데이비드 드레스데일에 의해 원인을 알 수 없는폐동맥 고혈압 환자 39명을 보고하면서 처음으로 원발성 폐고혈압(PPH: primary pulmonary hypertension)으로 명명되고 그 후 이 질병의 임상적 양상을 기술하면서 1971년에 600례 이상이 보고됐습니다. 1967년에 이 질병이 갑자기 증가됐습니다. 그 이유로 식욕감퇴제인아미노렉스가 원인인 것으로 보고됐으며, 이 약제의 사용을 금지시킨 이후로 발생 빈도를 감소시킬 수 있었습니다.

그 후 1998년 세계보건기구(WHO)가주최한 프랑스 에비앙에서 개최된 폐고혈압에 대한 심포지엄에서 모든 폐고혈압의 명명법과 분류법이 제안되고 임상가에게 진단방법과 치료에 대한 원칙이제시됐습니다.

분류법은 더 발전됐습니다. 2003년에 이탈리아 베네치아에서에비앙분류법을 보충해 최근에 널리 이용했습니다. 이 분류법의 특징은 크게 폐동맥 고혈압군, 폐정맥 고혈압군, 저산소증과 관련된 폐고혈압군, 만성혈전 및 색전질환과 관련된 기타 폐고혈압증 등 5군으로 분류된것입니다. 여기에서는 1군에 해당되는 폐동맥 고혈압에 대해서만언급하겠습니다.

◇1군 폐동맥 고혈압

  - 특발성 폐고혈압

  - 가족성(유전적) 폐고혈압

  - 결체조직 질병, 선천성 심장병, 간문맥고혈압, 에이즈바이러스 감염, 식욕감퇴제나 독성물질, 기타 질환(갑상샘 질병, 대사질병, 유전성 출혈성 말초혈관 확장증, 골수증식질환, 혈색소이상증 등)과 관련된 원발성 폐동맥 고혈압

  - 폐정맥 또는 모세혈관을 의미 있게 침범한 질환과 동반(폐정맥폐쇄성 질병, 폐모세혈관 다발성혈관기형)

  - 지속성 신생아 폐고혈압

일반적으로 폐동맥 고혈압의 병태생리에 대해서는 잘 알려져 있지 않지만 제시되고 있는 가설로는 세 가지로설명할 수 있습니다.

 · 유발시키는 현상이 무엇이든 관계없이 폐혈관의 톤을 유지하는 확장 자극과 수축 자극의 평형이 깨지면서 수축물질 자극이우세해져 폐혈관 수축이 일어나는 과정

 · 혈관의 재구성으로 혈관 평활근 세포의 증식과 내피세포의 증식이 일어나고 섬유화가 나타나는 과정

  · 폐혈관 내 혈전 형성 과정

이 세 가지 기전이 단독 또는 상호작용으로 폐고혈압이 발생하는 것으로 설명되고 있습니다. 폐 조직검사에서도 이 세 가지 병변을 확인할 수 있습니다. 특히혈관 내부에 손상이 일어나면서 내피세포 증식, 평활근세포 증식, 다른세포성 물질이 서로 섞이고 섬유화 과정이 일어남으로써 혈관으로 구별하기 불가능한 상태의 세포덩어리를 형성한 상태인 얼기 모양 병변을 보인다.

최근에 이 질병의 병태생리, 유전학, 혈관생물학에 대한 연구가 괄목하게 진행됐습니다. 이를 계기로 내과적약물치료의 발전을 통해 임상적 결과에 대한 많은 향상이 보고되고 있습니다. 이 질병의 빈도에 대해서는잘 알려져 있지 않으며, 이 질병에 관심을 기울이면서 드문 질병에서 점차 빈도가 증가될 수 있을 것으로보입니다.

대개 어른에서의 성별 빈도는 여자에게서 1.7배 정도 높습니다. 그러나 어린이에게서의 성별 빈도는 다양합니다. 청소년기 이전에는 1:1로 나타나지만 청소년기에서는 여자가 1.5배 정도 높은 경향을보이며, 나이가 들어감에 따라 여자에게서의 빈도가 증가되는 것을 알 수 있습니다.

가족성이 있는 경우는 대개 특발성 폐동맥고혈압의 6~12%에서보입니다. 대개 상염색체 우성 유전과 불완전한 침투성을 보입니다. 가족성인경우 관계되는 유전자는 2번 염색체(2q22)에 있습니다. 이 유전자는 뼈 형성 단백질 수용체-2(BMPR-2)란 단백질을만드는 유전자로 알려져 있습니다.

일차성(특발성) 폐동맥고혈압의원인은 관련된 원인을 밝혀내려는 노력에 의해 많은 부분에서 연관된 질병이 밝혀지고 있습니다. 그러나아직도 상당 부분은 밝혀져 있지 않은 상태로 남아 있습니다. 폐혈관의 톤은 내피세포 기능에 의해 확장물질과수축물질이 평형을 이뤄 유지됩니다.

폐혈관 내피세포에서 분비되는 확장물질로는 프로스타글란딘-환상AMP계, NO-환상AMP계가있습니다. 수축물질로는 엔도셀린-1, 트롬복산이 중요합니다. 이에 따라 내피세포 기능 이상으로 프로스타글란딘-환상AMP계와 NO-환상GMP계의장애, 엔도셀린 분비 증가, 혈관에 가해진 압력 부하 증가, 유리산소에 의한 산화성 스트레스 등으로 인해 혈관 수축과 재구성이 폐동맥고혈압의 원인인 것으로 설명하고 있습니다.

가족성이 있는 경우 대부분과 특발성의 약 22%에서 BMPR-2라는 단백질을 만드는 유전자의 변이와 관련이 있음이 밝혀졌습니다. 이단백은 세포 성장과 분화를 조절하는 데 관계되는 TGF-β계에 속합니다. 이 유전자의 변이로 BMPR-2의 기능이 없어져 혈관 평활근의 세포괴사가감소되고 세포분열이 증가되는 혈관 재구성이 일어나 폐고혈압을 유발합니다. 현재까지 50개 이상의 변이가 알려져 있습니다.

이 변이는 혈관 수축과는 관련이 없으며, 혈관 재구성에 관여하는것으로 알려져 있습니다. 이 밖에 혈관톤을 유지하는 데 필요한 몇몇 신호전달 물질에 유전자 발현의 변화가관여하는 것으로 알려져 있습니다. 이런 신호전달 물질로는 세로토닌 수용체와 전달물질, 유사 액티빈 키나아제1(ALK-1), 엔도글린, 혈관 개폐 K 통로, eNOS가알려져 있습니다. 이들 물질의 기능 이상이 결국 혈관 수축을 유발해 폐고혈압이 유발되는 것으로 알려져있습니다.

증상은 어떤 형태의 폐고혈압에서든지 동일합니다. 가장 흔히 보이는증상으로는 호흡곤란을 들 수 있습니다. 특히 운동할 때 호흡곤란, 만성피로감, 실신, 흉통이 있습니다. 이밖에 우심실 부전에 의한 전신부종, 특히 하지부종이 있습니다. 이때복수가 찰 수 있습니다. 선천성심장병과 관련된 경우 청색증을 보일 수 있습니다. 또한 결체조직 질병에 의한 경우 레이노 현상이 나타날 수 있습니다.

운동능력을 평가함으로써 예후를 예측하는 인자화 치료에 대한 반응지표로 이용할 수 있습니다. 과거에는 뉴욕심장연합(NYHA)의 심부전에 대한 기능적 분류를 이용해왔지만 현재는 WHO 기능적 분류를 사용합니다. 차이점은호흡곤란 이외에 흉통이나 실신을 포함해 분류했다는 점입니다.

◇ 폐동맥고혈압의 WHO 기능적 분류

- 1군 : 폐동맥고혈압이있지만 신체적 활동에는 제한이 없는 환자

- 2군 : 폐동맥고혈압이있으며, 이로 인해 신체적 활동에 약간의 제한이 있는 환자. 휴식을취하면 편안해짐.

- 3군 : 폐동맥고혈압이있으며, 이로 인해 신체적 활동에 많은 제한이 있는 환자. 휴식을취하면 편안해짐.

- 4군 : 폐동맥고혈압이있으며, 이로 인해 증상이 없인 어떠한 활동도 수행할 수 없는 환자.우심실부전의 임상징후를 보이며, 호흡곤란 또는 피로가 휴식을 취할 때도 나타날 수 있음.

진단은 우선 폐고혈압 환자에 대해 선천성 심장질환, 폐질환, 상부호흡기 질환 등 관련이 있는 질병을 알아내려는 검사를 먼저 시행합니다. 그다음에폐고혈압의 정도를 알아내는 검사를 시도하고, 마지막으로 혈관확장제에 대한 급성반응을 알아내는 검사가필요합니다.

혈액검사로는 전혈구수검사(CBC), 일반화학검사(LFT, 전해질, BUN, 신장기능검사), 면역혈청검사, 뇌나트륨이뇨펩타이드(BNP), 인간면역결핍바이러스(HIV) 혈청학, 감상샘기능검사를 시행해 2차적인 원인을 찾으려는 노력을 합니다.

영상검사로 흉부 넥스레이(X-ray) 검사, 폐 환기관류 스캔, 나선형 흉부 컴퓨터단층촬영(CT) 또는 자기공명영상(MRI) 촬영을 시행해 폐색전 유무를 진단합니다. 심장검사로 심전도 및 심장초음파검사를 시행해 동반된 선천성 심장 기형의 유무를 진단하고, 폐동맥고혈압의 심한 정도를 유추하며, 우심실부전 소견을 진단하는데 도움을 받을 수 있습니다. BNP는 폐동맥고혈압인 때 우심실에 벽 긴장이 증가돼 상승되며, BNP의 농도가 폐고혈압의 정도와 우심부전의 유무를 알아보고 치료에 대한 반응을 알아보는 지표로도 사용할 수있습니다.

이 밖에 임상적으로 의심이 되는 질병의 유무를 알아 보기 위해 수면-무호흡검사, 상기도검사, 폐기능검사(PFT),폐생검, 혈액응고검사를 시행합니다. 또 환자의현재 운동능력을 객관적으로 측정할 수 있는 러닝머신(트레드밀) 운동검사나 6분 걷기검사(6-MWT)를 시행합니다.

이러한 검사는 치료 후 효과를 판정하는 기준으로 삼고 있습니다. 심도자검사및 폐혈관 쐐기조영술를 시행하고 혈관 확장에 대한 급성반응(100% 산소 또는 NO 20, 40ppm을 5분 동안 흡입하거나 혈관 확장제로 프로스타사이클린정주 또는 흡입, 아데노신 정주, 실데나필 또는 니페디핀경구 투여)을 알아보고 20% 이상 폐혈관저항의 감소를 보이면양성반응으로 판정합니다.

◇ 일반적인 치료

폐고혈압 환자의 상태는 어린이에게서는 대개 증상이 미미하지만 호흡기감염이 되면 환기-관류불일치로 인해 폐동맥고혈압이 심해져 증상이 악화될 수 있고 발열과 탈수에 의해 심장박출량이 저하될 수 있어증상이 더욱 악화됩니다. 이처럼 동반되는 질병은 빨리 완화시켜야 하고 예방에 힘써야 합니다.

◇ 심부전 치료

대개는 우심실부전증이 동반된 경우에 한해 강심제와 이뇨제를 투여합니다. 이같은 약물에 반응하지 않고 심부전 증상이 심해지면 입원해 수축촉진제를 정주합니다. 이때 폐동맥고혈압에유익한 것으로는 도부타민이나 밀리논을 추천합니다.

◇ 항응고제

효과에 대해서는 아직 알려져 있지 않지만 폐고혈압의 기전 가운데 혈관 내 혈전이 관여한다는 가설이 있고, 폐생검 소견이나 부검 소견에서 폐혈전이 보고되면서 혈관확장제가 사용되기 전 시기에는 많이 사용됐습니다. 폐고혈압 환자에게는 아스피린, 헤파린, 에녹사파린의 항응고 효과가 와파린에 비해 떨어져 주로 와파린을 사용하고 프로트롬빈타임(PT)의 국제정상화비율(INR)을2~3으로 유지시킵니다.

 ◇ 혈관확장제

 -칼슘통로차단제(nifedipine/diltiazem)

  혈관확장제에급성양성 반응을 보이는 환자에게는 이 약을 우선적으로 투여하는 게 원칙입니다. 그러나 무반응군에서는오히려 혈압을 강하시키는 작용으로 인해 심장박출량이 감소해 증상을 더욱 악화시킬 수 있어 위험합니다. 대부분의특발성 폐고혈압 환자에게는 무반응을 보이는 경우가 많아 새로운 약제 개발이 필요하게 되어 새로운 약제들이 나타났습니다.

 -프로스타시클린계

이 약물의 작용기전은 인체 내에서 분비되는 PGI2와 유사한합성물로 혈관평활근 세포의 아데닐시클라아제의 활성을 증가시켜 c-AMP를 증가시켜 혈관을 확장시키며, 혈소판의 응집을 방해해 혈전 형성을 억제시키고, 심장박출량을 증가시키며, 평활근세포의 증식을 억제시키는 작용을 합니다. 에포프로스테놀(플로란)은 정주용으로 개발됐으며, 이를위해 중심정맥 안에 카테터를 삽입해 지속적으로 투입합니다.

대개 분당 2ηg/kg으로 시작해 2ηg씩 증가시키면서 효과나 저혈압이 나타날 때까지 증량합니다. 아이인경우에는 대개 분당 10~20ηg/kg까지만 증량합니다. 부작용으로는약물투여량에 따라 나타납니다. 오심, 식욕부진, 설사, 턱 통증, 특이적이지않은 근골격계통증이 있습니다. 혈관 안에 삽입된 카테터에 의한 합병증으로는 카테터 패혈증, 혈전이 있습니다. 또한 속성 내성에 의해 약물을 중지하면 반동성폐동맥 압력의 심한 상승이나 사망에도 이를 수 있습니다.

트레프로스티닐(리모듈린)은패치 형태 또는 정주용으로 개발돼 있습니다. 일로프로스트(벤타비스트)는 흡입 에어로졸 형태로 사용합니다. 이는 의미 있는 혈압 강하 없이폐혈관에 선택적으로 작용하는 장점이 있지만 반감기가 짧아 하루에 6~9번 투여해야 하는 것이 단점입니다. 베라프로스트(베라실)는유일한 경구용제제로 개발돼 유럽에서 주로 사용됐습니다. 그러나 미국에서는 사용되지 않는 약물이며, 이 약물에 대한 효과가 있다는 보고는 드뭅니다.

포스포디에스트라제-5 길항제(실데나필/발데나필/타달라필)는 발기부전치료제로 개발됐지만 폐고혈압 치료에 효과가 있음이 밝혀졌습니다. 이 약제의 작용기전은 혈관 평활근 세포안의 환상GMP가 포스포디에스트라제에 의해 분해되는 과정을 억제함으로써 세포 내 환상GMP를 증가시킵니다. 이에 따라NO 흡입과 비슷한 효과를 나타내며, 함께 사용함으로써NO를 끊을 때 나타나는 반동 현상을 줄일 수 있습니다.

◇ 엔도셀린 수용체 길항제

엔도셀린은 강력한 혈관수축제로, 세 종류(ET-1, 2, 3)가 있습니다. 이 가운데 가장 강력한 것이 ET-1입니다. ET-1은 혈관 내피세포에서 분비돼 엔도셀린 수용체에결합해 작용합니다. ET-1에는 ETA, ETB 등 두 가지수용체가 있습니다. 평활근세포에는 두 가지 모두 있고 내피세포에는ETB만 존재합니다.

평활근세포에 있는 ETA는 혈관 수축, 평활근세포 성장 및 증식과 관련이 있습니다. ETB는 평활근세포의섬유화와 관련이 있는 것으로 알려져 있습니다. 그러나 내피세포에 있는ETB는 NO와 프로스타사이클린의 분비를 증가시키고 수용체에서의 ET-1의 청소 제거와 관련이 있음이 알려졌습니다. 이에 따라 수용체길항제는 이런 작용기전을 차단함으로써 효과를 나타냅니다.

엔도셀린 수용체에 비선택적으로 작용하는 보센탄(트라클리어)이 최초로 개발돼 경구용으로 사용하고 있습니다. 이 약제의 가장 심한독성은 간 독성입니다. 이 때문에 정기적으로 간효소(ALT, AST)측정이 필요합니다(투여 1개월, 3개월, 그 후에는 3개월마다). 간독성이 있으면 의사와 상의해 약물 용량을 줄이거나 중지해야 합니다.

용량은 성인인 경우(12세 이상) 첫 4주일 동안은 125㎎을하루 두 번 투여하고, 간 효소 검사에서 이상이 없으면 250㎎을하루 두 번 투여합니다. 12세 이하인 경우에는 62.5㎎을하루 두 번 4주일 동안 투여합니다. 그 이후에는 125㎎을 하루 두 번 투여합니다. 10㎏ 이하에서는 62.5㎎을 하루 한 번 4주 동안 투여한 뒤 62.5㎎을 하루 두 번 투여합니다.

요즘에는 보센탄 단독요법보다 다른 약제와 병합요법이 보고되고 있습니다. 에포프로스테롤이나실데나필과 병용하면 효과를 더 높일 수 있습니다. 또한 이들 약제의 혈중 농도를 증가시킴으로써 투여용량을 줄여줄 수 있습니다. 그러나 간 독성의 빈도는 줄어들지 않습니다. 이 밖에 선택적으로 ETA에만 차단하는 암브리센탄, 시탁센탄, 타조센탄이 현재 개발돼 임상시험 중에 있습니다.

◇ 수술적 치료

중재적 심방 중격절개술, 폐이식술, 심폐이식술이 시행될 수 있습니다. 앞으로 관심이 많은 치료방법은다음과 같습니다.

 ·앤지오텐신 전환효소 억제제/앤지오텐신 II 수용체차단제

 ·브래디키닌 수용체 II 작용제

 ·엔도셀린 전환효소-1(ECE-1)

 ·로 인산화효소(Rho-kinase) 억제제

 ·PDGF 수용체 선택적 티로신 인산화효소 억제제

 ·레닌 억제제

 ·세린 엘라스타아제 억제제

 ·스타틴

 ·줄기세포/기원세포 연구

 ·유전자 치료