워커-바르부르그 증후군

워커-바르부르그 증후군(Walker-Warburgsyndrome)은 HARD +/- E 증후군이라는 다른 이름이 나타내는 것과 같이 수두증(H), 무뇌회증(A), 망막형성이상(RD),뇌허니아(+/-E)를 특징으로 하는 질병입니다. 이질병은 종종 여러 독특한 형태의 선천성 근육형성이상증을 동반하게 되며, 대개 생후 몇 개월 이내에 사망하는것을 알려져 있습니다.

활택뇌증이라는 대뇌의 발달 이상 가운데 대뇌 신경세포의 이주 장애로, 대뇌피질의 회선상 구조가 형성되지 못해 대뇌의 표면이 편평해지는 드문 대뇌의 선천성 기형입니다. 원래 활택뇌증는대뇌의 회선구조가 완전히 없는 무뇌회증을 뜻합니다. 완전히 무뇌회증이거나 무뇌회증인 부위와 뇌회비대인부위가 함께 존재하는 경우를 활택뇌증이라고 합니다.

이러한 활택뇌증도 세 가지 형태로 구분됩니다. 워커-바르부르그 증후군은 이 가운데 두 번째 형태에 속합니다. 제II형의 활택뇌증은 근육형성이상증이 동반되기도 하는 특이한 얼굴 모양을 볼 수 없는 형입니다.  II형 활택뇌증는 1942년 미국의 신경외과의사 아서 얼 워커에 의해 처음 보고됐습니다. 그는 4개월 된 여아에게서 대뇌와 눈의 기형인 무뇌회증, 수두증, 소안증, 망막형성이상증이 있는 것을 보고했습니다.

그 후 바르부르그 증후군, HARD±E 등으로 불렸습니다. 현재는 워커-바르부르그 증후군으로 불립니다. 이 증후군은 상염색체 열성 유전을 하는 것으로 여겨지며, 약 10만 명 생존아당 1.2명의 빈도로 발생하는 것으로 알려져 있습니다. 대개 태어날 때부터 전반적 저긴장증, 근육 약화, 지능 저하를 동반한 발달 부전 및 경련 등을 주 증상으로 합니다.

이것은 II형 활택뇌증과 연관돼 있습니다. 또 수두증, 소뇌 기형, 눈의이상, 알파-디스트로글리칸의 당화 부족으로 인한 근육형성이상증을특징으로 합니다. 몇 개의 유전자가 밝혀져 있기는 하지만 아직까지 모든 유전자가 다 밝혀진 것은 아닙니다.

주로 혈중 크레아틴 키나아제(CK)의 농도가 상승해 있으며, 근육조직 검사 상에서는 근육형성이상 소견과 함께 알파-디스트로글리칸의변화가 발견됩니다. 이미 알려져 있는 유전자 이상이 있는 가계에서는 산전 진단이 가능합니다. 유전자 이상을 모르는 가계에서는 산전 초음파가 진단에 도움이 되며, 특별한치료는 없습니다.

유전자는 염색체 19번 긴 팔(장완) q13.3, 염색체 14번 긴 팔q24.3, 염색체 9번 긴 팔 q34.1, 염색체 9번 긴 팔 q31에 위치하고 있습니다. 디스트로핀-당단백질 복합체(DGC)는골격근의 근섬유막을 구성하는 단백질 복합체입니다. DGC의 이상은 기저막 형성의 변형을 초래해 여러가지 근육 형성이상증의 발생에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있습니다.

디스트로글리칸(디스트로핀 결합 당단백질)은 DGC의 주된 요소로 많은 세포 형에서 발현되며, 알파-디스트로글리칸과 베타-디스트로글리칸으로나뉩니다. 이 가운데 알파-디스트로글리칸에 있는 4당류인 NeuAcα2, 3Galβ1, 4GlcNAcβ1,2Manα1-O-Ser/Thr가 라미닌이나 다른 리간드에 알파-디스트로글리칸이 붙는데 꼭필요한 것으로 알려져 있습니다.

이처럼 알파-디스트로글리칸이 다른 세포 외 리간드에 접합하는데 필요한 부분의 돌연변이는 태생기부터 근섬유가 세포 외 기질에 고정되는 것을 느슨하게 하여 빠른 근육의 이상을 초래합니다. 이러한 병은 뇌와 눈을 침범하는 상염색체 열성의 선천성 근육형성이상증의 주요 원인이 됩니다.

이 가운데에서 POMT1과POMT2의 변이로 인한 O-마노실전달효소-1, -2가워커-바르부르그 증후군의 원인으로 알려져 있고 FKRP 유전자의동형 접합자, 후쿠틴 유전자의 이상 등으로 이런 알파-디스트로글리칸을초래해 역시 워커-바르부르그 증후군의 형태로 발현하는 것으로 알려져 있습니다.

뇌병증에 대해서는 프랑스의 신경병리학 의사인 앙투아네트 겔로 등이1995년에 환아 5명의 신경병리학 소견을 모아 발표했습니다. 그들은 이러한 모든 임상 증상이 원시적 뇌막 병리 소견, 즉 신경능신경조직발육부진증과연관돼 있는 것으로 믿었습니다. 그들은 두 가지 특수한 발달 과정의 변화를 발견했습니다. 이 두 가지는 뇌 발달 초기 과정의 방사상 이주 및 연막 형성의 장애로 인한 뇌피질 형성 부전과 좀 더 후기의대뇌 표면의 구성 혼란이었습니다.

워커-바르부르그 증후군의 주된 병변 부위는 뇌와 눈입니다. 먼저 뇌의 병변을 보면 대뇌의 표면은 편평하며, 부분적으로 뇌회비대가있기도 합니다. 실비우스 열구는 넓어져 있으며, 숨구멍뚜껑(개판) 형성이 안 돼 대뇌가 8자모양을 이룹니다. 뇌실은 커져 있고 수두증이 있으며, 대뇌의백질이 얇아져 있어 상대적으로 대뇌 백질과 회백질의 경계가 편평합니다.

대뇌 피질의 정상적인 6층의 신경세포층이 없습니다. 투명중격과 뇌량이 없거나 얇아져 있습니다. 소뇌 형성이상증이 흔하며, 소뇌 충부의 무형성증 및 저형성증도 잘 동반됩니다. 댄디-워커 낭종과 댄디-워커 변종도 잘 동반됩니다. 뇌허니아가 동반되기도 합니다.

눈의 이상으로는 소안증, 망막형성이상증, 안검홍채맥락막선천적결손증(콜로보마),전방기형(백내장, 각막혼탁 등), 증식성 일차성 초자체 잔류가 흔합니다. 초자체 동맥잔류, 시신경 저형성증, 페테르스 변형(Petersanomaly)이 있을 수 있습니다. 임상 증상을 보면 대부분의 환아는 출생 때 키와 체중이정상이고, 머리가 크거나 정상입니다. 출생 후 스스로 잘움직이지 않으며, 사지의 근육긴장도가 현저히 떨어지고, 지능이저하되며, 운동 발달은 거의 이뤄지지 않습니다.

물체를 바라보거나 따라보지 못하고, 사회적인 반응도 없습니다. 심건반사는 소실되거나 감소되며, 경련이 있는 경우는 잘 조절되지않습니다. 이 증후군에서는 특이한 얼굴 모양이 없지만 귀가 낮게 위치하고, 귀의 모양이 이상하며, 턱이 작고,코가 낮으며, 콧구멍이 위를 향하기도 합니다.

동반되는 기형으로는 잠복고환, 작은 고환, 작은 부신, 작은 음경, 신장형성이상증등이 있기도 했습니다. 예후는 매우 나빠서 대개 폐렴이나 흡입이 합병돼 생후 1년 이내에 사망하게 됩니다.

진단은 근래 컴퓨터단층촬영(CT)과 자기공명영상(MRI) 촬영이 발달해 쉽게 될 수 있습니다. 심한 지능 저하가 있으며, 머리가 크거나 정상이고, 눈의 전방 또는 망막 이상이 동반되며, 뇌의 병리학적 소견 또는 CT나MRI 소견상 II형 활택뇌증의 소견이 있으고, 근육영양이상증이없을 때 워커-바르부르그 증후군으로 진단할 수 있습니다.

다음과 같은 네 가지 기준을 만족해야 합니다.

․ 선천성 근육형성이상증, 알파-디스트로글리칸의당화 부족이 특징

․ CK 농도의 상승

․ II형 활택뇌증과 수두증이 특징

․ 뇌간과 소뇌의 이상

대부분의 환자에게서 변이 유전자의 위치가 알려져 있지 않습니다.10~20%의 환자에게서만 POMT1, POMT2, 후쿠틴 또는 FKRP 유전자의 변이가 알려져 있습니다. 이러한 진단 기준은 문헌고찰을 통해 1989년 미국 소아신경과 전문의인 윌리엄 도빈스 등에 의해 제시됐습니다. 수두증 외에 뇌실 확장, 선천성 대두증, 댄디-워커 기형 등이 보이기도 합니다.

◇ 산전 진단

유전자 변이를 알고 있는 가계에서 병에 이환됐는지는 유전자 검사로 알아낼 수 있습니다. 그러나 유전자 변이를 알지 못하는 가계에서는 산전 초음파로 진단이 가능합니다.1987년에 미국의 분자생물·유전학자인 샌드라 앤 패럴은 이전의 병력이 없는 가계의 태아에게서산전 초음파를 통해 생후 28주 수두증이 있고 30주에 심한양측 뇌실 확장, 35주에 망막 이상이 있는 것을 증명했습니다. 그다음 아기에게서는 19주에 역시 수두증과 뇌허니아가 있는 것을 발견했습니다.

◇ 감별 진단 : 다음과 같은 질환에 대한 감별이 필요합니다.

 ․ 후쿠야마 선천성근육위축증(FCMD)

 ․ 선천성 근육영양이상증(CMD) 1C형

 ․ 선천성 근육영양이상증(CMD) 1D형

 ․ 근육-눈-뇌병(MEB)

 ․ 뇌와 눈의이상이 동반되지 않은 선천성 근육영양이상증

MEB와 FCMD는유사한 질병이지만 뇌와 눈의 이상이 훨씬 적고 선천성 근육형성이상증과 연관돼 있습니다. CMD 1C형은여러 가지 뇌 MRI의 이상과 눈 검사상의 이상을 보일 수 있습니다.CMD 1D형은 지금까지 한 사례가 워커-바르부르그 증후군보다 훨씬 뇌 증상이 약한 것으로보고됐습니다.

보존적 치료 이외에는 없습니다. 대개 경련이 발생하는 경우가많아서 항경련제를 필요로 하고, 일부 환자는 수두증이나 뇌허니아 때문에 단락술과 같은 수술적 치료가필요하기도 합니다. 물리 치료를 할 수 있습니다. 이는 발달을촉진하고 관절 구축 등을 막을 수 있습니다. 그러나 그 효용성은 입증되지 않았습니다. 먹는 것에 주의해야 합니다. 일부 환자는 주로 관급을 이용한 영양공급에 의존합니다. 안과적 검진도 꼭 필요합니다.