에인절먼 증후군

에인절먼 증후군(Angelman Syndrome)은 발달 지연, 말이 없거나 거의 없음, 까닭이 없는 장시간의 부적절한 웃음, 독특한 얼굴 이상, 뇌의 억제되지 않은 전기적인 활성 현상(발작)이 특징인 희소병입니다. 영국의소아과 의사인 해리 에인절먼이 1965년에 처음으로 이 질병에 관해 기술한 이후 이런 증상을 보이는환아를 에인절먼 증후군 또는 ‘행복한 꼭두각시 증후군(happypuppet syndrome)’이라고 부르게 됐습니다.

머리와 얼굴 부분의 이상은 작은 머리(소두증), 깊게 놓인 눈, 크고 넓은 입(큰입증), 튀어나온 혀, 발달이 덜된 위쪽 턱(위턱뼈형성저하증), 튀어나온 아래쪽 턱(아래턱뼈앞돌출증), 크고 넓은 치아 공간 등이 나타날 수 있습니다.

유년기에 음식물 섭취 곤란과 비정상적인 수면 패턴은 전형적으로 나타납니다.초기 아동기의 에인절먼 증후군 환자는 심각한 발달 지연, 경련적인 팔 움직임을 보이면서조화운동불능보행을 일으키는 통제력이 없는 자발적인 움직임, 팔꿈치와 손목이 굽은 팔 등의 특색을 보입니다.

환자들은 말할 수 없다 하더라도 신호화언어와 같은 다른 방법을 통해 의사전달을 점차 많이 배웁니다. 게다가 일부는 간단한 지시를 이해할 수 있는 충분한 수용 언어 발달을 보일 수 있습니다. 환자 대부분에게서 에인절먼 증후군은 알 수 없는 이유들로 인해 자발적(산발적)으로 일어나는 것으로 보입니다. 그러나 일부에서 가족의 경우도 보고됐습니다.

이 질병은 15번 염색체 장완(q)에위치(15q11-q13)한 유전자 또는 확실한 유전자의 변이나 결손에 의해 일어납니다. 에인절먼 증후군은 남성과 여성에게 동등한 수로 영향을 미치는 매우 희소한 질병입니다. 미국에서 700건이 넘게 보고됐습니다. 1만 2000~2만 명 가운데 1명이이 질병의 영향을 받고 있는 것으로 추정되고 있습니다. 많은 경우에서는 진단이 되지 않았다고 추정하기도합니다.

에인절먼 증후군은 알 수 없는 이유들로 인해 자발적(산발적)으로 일어나는 것으로 보입니다. 그러나 일부에서는 가족의 경우도 보고됐습니다. 연구 결과 산발적과 가족성 에인절먼 증후군은 15번 염색체의 장완에위치(15q11-q13)하는 유전자 또는 유전자들의 중복이나 결손 때문에 일어나는 것으로 보입니다. 이 염색체 부위는 ‘에인절먼 증후군 염색체 부위’(ANCR)로 지칭됩니다.

에인절먼 증후군 환자의 대부분 발병 원인은 염색체 15q11-q13에서의유전적 물질 결손입니다. 의학 문헌의 보고에 따르면 결손된 염색체는 항상 어머니로부터 유래되는 것으로보입니다(결손이 아버지에게서 유래된 염색체에 영향을 미칠 때 프라더-빌리증후군으로 알려진 다른 질환을 일으킬 수 있습니다.).

게다가 몇몇 드문 사례에서 환자는 어머니로부터 15번 염색체를받지 않고 아버지로부터 15q 염색체의 2개가 유전됐을 수도있습니다(아버지 동종이체증).(인간형질은 정상적으로 어머니와아버지로부터 하나씩 받은 두 유전자의 상호작용 결과입니다.) 바꾸어 말하면 에인절먼 증후군이 결손이나아버지 동종이체증 때문에 염색체 15q11-q13으로부터의 확실한 모계 유전자 발현이 상실을 일으킬수 있습니다.

그러나 다른 사례에서 연구자는 에인절먼 증후군이 UBE3A로알려진 유전자의 새로운 돌연변이에 의해 일어날 수 있다고 지적했습니다. 게다가 연구자는 질환의 일부경우에서 일반적으로 확인되지 않은 다른 유전자의 산발적 돌연변이에 의해 일어날 수도 있다고 제안했습니다. 에인절먼증후군의 원인이 될 수 있는 복합적 유전학 기전에 대해서는 연구가 더 진행되고 있습니다.

인간의 세포 핵 안에는 개인의 유전 정보를 가지고 있는 46개의염색체가 있습니다. 이 46개의 염색체는 22쌍의 상염색체와 1쌍의 성염색체로 구성됩니다. 성염색체의 경우 남성은 X와 Y 염색체, 여성은 2개의 X 염색체로각각 이뤄져 있습니다. 이들 각각의 염색체는 ‘p’라고 불리는짧은 팔(단완)과 ‘q’라고불리는 긴팔(장완)로 구성됩니다.

염색체를 염색하면 띠 모양의 염색대(band)가 관찰됩니다. 각각의 염색대에는 번호가 매겨져 있습니다. 예를 들어 에인절먼 증후군의대표적인 원인 유전자, UBE3A의 염색체 상의 위치는15q11-q13로 표시됩니다. 이는 유전자가 15번염색체의 긴팔 11-13 염색대에 위치한다는 것을 의미합니다.

에인절먼 증후군의 주요 특성은 비정상적으로 작은 머리, 뒷머리의편편한 홈, 때때로 들쑥날쑥하게 나타나는 수평의 홈 등입니다. 이질병을 앓는 아이에게서는 턱이 튀어나오고, 입이 비정상적으로 크며, 치아의공간이 크고 넓으며, 혀가 빈번하게 내밀어지는 것을 볼 수 있습니다.환아는 종종 쉽게 웃고, 과도하게 웃기도 합니다. 이것은일어나지 않을 수도 있지만 불행하게도 뇌 줄기 결함 결과로 생깁니다.

에인절먼 증후군 아이들은 보통 발달 지연의 다양한 정도를 나타냅니다. 표준 IQ 검사에서는 보통 깊은 정신 지연이 심각하게 보입니다. 언어가보통 결여되긴 하지만 이 질병을 앓는 일부 아이들에게서는 어떤 말의 의사소통이 이해되는 것으로 보입니다.

에인절먼 증후군 아이들에게는 일반적으로 심각한 움직임 문제, 감소된근육긴장, 갑자기 움직이는 팔다리와 손 퍼덕이기가 나타납니다. 보통환자들은 조화운동과 빈약한 균형의 능력 상실(운동실조)을보입니다. 일반적으로 발작은 생의 초기에 나타납니다. 그러나발작은 나이가 들면 줄 수 있습니다. 에인절먼 증후군의 다른 특징으로는 음식물의 빈약한 섭취 습관(특히 유아기), 수면의 불규칙한 패턴, 과다 활동을 들 수 있습니다.

진단은 환자에게 나타나는 특징적인 증상, 신체소견, 뇌전도검사(EEG)를 통한 신경검사, 유전형질, 유전자 조사를 통해3~7세에 내릴 수 있습니다. 앞에서 언급한 것과 같이 환자들은 태어난 뒤 6~12개월에 발달 지연이 분명하게 나타납니다.

발달 지연과 언어장애로 인해 말을 거의 못하거나 아주 못합니다. 움직임과균형감각에 이상이 생겨 걸음에 장애가 생기며, 자주 웃고, 쉽게흥분하는 경향을 보이며, 집중시간이 짧습니다. 머리 크기의성장이 비정상적으로 지연돼 2세쯤에 소두증을 보입니다. 자기공명영상(MRI) 촬영과 컴퓨터단층촬영(CT)을 통해 뇌가 구조적으로 정상인지확인할 수 있습니다. 이때 피질위축 또는 신경수초가 파괴돼 있음을 발견할 수 있습니다.

1)임상 진단

- 모든 환자에게서 특징적으로 나타나는 임상 소견

․ 정상적으로 태어나기 전과 출생 이력, 출생 시 정상적인 머리둘레, 출생 시 주요 결함은 없음

․ 정상적인 산전 및 혈액작용, 화학적인 검사 측면

․ 비록 경미한 피질 위축이나 수초발육부전이 관찰될 수 있지만 MRI 또는 CT에 의한 구조적인 정상 뇌

․ 기술의 손실 없는 발달 이정표의 지연된 도달

․ 6~12개월에 발달 지연의 평가

․ 말하기 장애, 수용 언어 기술과 비언어적인 의사소통 기술은 표현하는언어 기술보다 높음

․ 움직임이나 균형 이상, 보통 걸음의 운동실조 또는 떨리는 사지움직임

․ 빈번한 웃음/미소의 어떤 조합,행복해 보이는 태도, 퍼덕이는 손 움직임, 지나친운동성 행동, 짧은 주의집중기간의 독특한 행동

- 환자의 80% 이상에서보이는 임상 소견

․ 머리 둘레의 성장 지연되거나 불균형적인 느린 성장

․ 보통 세 살 전에 시작하는 발작

․ 큰 폭의 느린 극파 파동의 특징적인 패턴을 보이는 비정상 뇌파검사(EEG)

- 환자의 80% 이하에서보이는 임상 소견

․ 단두증

․ 사시

․ 피부와 눈의 색소침착저하증

․ 혀 내밀기, 빨기와 삼키기 장애, 빈번한 침 흘리기, 과도한 씹기와 구강 동작

․ 유아기의 섭식 장애

․ 넓은 입, 넓은 공간의 치아,돌출한 턱

․ 극도로 활동적인 힘줄 반사

․ 걷는 동안에 향상된 구부려진 팔

․ 열에 대한 증가된 민감도

․ 수면 장애

․ 물을 가지고 재미있어 함

2)진단검사법

- 형광동소교잡법(FISH): 에인절먼 증후군 환자의 약 70%는15q11.2-q13의 4-~6~Mb 결손을 나타냅니다.

- 세포유전학적 검사 : 에인절먼증후군 환자의 1% 미만은 보통 염색체와 FISH 연구를이용해 발견할 수 있는 15q11.2-q13을 수반하는 15번염색체 하나의 세포유전학적으로 보이는 염색체 재배열을 가집니다.

에인절먼 증후군 환자의 약 80%에서 DNA 메틸화 분석이 확인됩니다. 이 분석은 에인절먼 증후군을 위한단 하나의 가장 민감한 진단 검사입니다. DNA 메틸화 분석이 정상이면 UBE3A 유전자의 염기서열 분석 다음의 적합한 진단 검사입니다.

DNA 메틸화 분석에 이상이 있으면(긍정) 다음 단계는 FISH 분석입니다. FISH 분석이 정상이면 DNA 다형태 분석검사를 편친 이체증(UPD)과 각인 결함(ID) 구별에 사용할 수 있습니다. DNA 연구는 각인 결함(ID) 결손이 나타나면 결정할 수 있습니다.

에인절먼 증후군의 치료에는 여러 전문가의 협진과 서비스가 필요합니다. 이들은신경과 전문의, 정형외과 의사, 물리치료사, 영양사, 의료사회사업가, 교육자, 안과의사, 심리학자 또는 정신과의사, 치과의사가 포함됩니다.

신생아의 섭식 장애에는 특별한 젖꼭지가 필요합니다. 위식도 역류는빈약한 체중 증가 및 구토와 관계됩니다. 곧은 자세, 운동성약 등 통상적 의학 치료는 보통 효과가 있습니다. 때때로 식도 조임근의 수술적 죔이 필요합니다.

많은 항경련제 약물은 에인절먼 증후군 환자의 발작 치료를 위해 사용됩니다.밸프로산, 클로나제팜, 토피라메이트, 라모트리진, 에토숙시미드 등 작은 운동 발작을 위해 사용된 약물은디페닐히단토인, 페노바르비탈 등 큰 운동 발작을 위한 약물보다 더 일반적으로 처방됩니다.

하나의 약물 사용은 선호되지만 발작 돌발은 일반적입니다. 많은에인절먼 증후군 환자는 희소한 발작을 일으키며, 이때 항경련제는 듣지 않습니다. 제어할 수 없는 발작을 보이는 일부 환자는 케톤체생성성식사가 도움이 됩니다.에인절먼 증후군을 앓는 아이들은 움직임 이상이 발작으로 오해할 수 있고, 발작이 조절됐을때에도 EEG 이상이 지속될 수 있기 때문에 약물 과잉 치료는 위험합니다.

지나친 운동성 행동은 전형적으로 행동 치료에 저항합니다. 가족과안전한 환경 준비에 의한 적응은 중요합니다. 일부가 메틸페니데이트와 같은 흥분제의 사용으로 이익을 보더라도에인절먼 증후군을 앓는 아이 대부분은 과잉활동을 위한 약물 치료를 받지 않습니다. 페노티아진과 같은진정제의 사용은 그들이 부정적 부작용을 일으키기 때문에 고려되지 않습니다. 행동 변화는 사회적으로 지장을주거나 스스로에게 유해한 바람직하지 않은 행동 치료에 효과가 있습니다.

교육적인 훈련과 강화 프로그램은 이용할 수 있을 것입니다. 불안정하거나비보행 아이에게는 물리치료가 유익할 수 있습니다. 직업 치료는 운동과 구강운동 조절을 좋게 개선하는데 도움이 될 수 있습니다. 특히 심한 운동실조 아이들에게 특별한 적합 의자나 위치 잡이가 필요할 수있습니다.

언어치료는 필수입니다. 이때는 의사소통의 비언어적 방법에 초점을맞춰야 합니다. 그림 카드나 의사소통 판을 적절한 이른 시기에 사용하는 것은 의사소통을 늘이는 데 도움이됩니다. 아이가 충분히 주의할 때 신호(기호)를 가르치려고 시도해야 합니다.

조교나 보조자와 함께 교실에서 특별한 신체 보조를 하는 것은 학습을 효과적으로 완성하는 데 필요할 수 있습니다. 과도한 운동성 행동을 보이는 에인절먼 증후군 아이에게는 편의를 제공하는 교실 공간이 필요합니다. 학교에서 개별화와 교육적인 방법을 학습시키는 데에는 융통성이 중요합니다. 

많은 가정을 안전하게 구성하지만 야간 각성을 분열시키도록 조절하는 침실을 제안합니다. 클로랄 수화물 또는 디페닐하리드라민(베나드릴)과 같은 진정제의 사용은 도움이 될 수 있습니다. 잠자기 한 시간전에 멜라토닌 0.3mg 투여는 일부 도움이 되지만 잠자는 도중에 아이가 깼을 때는 주면 안 됩니다.

- 사시는 수술 교정이 필요합니다.

- 때때로 생기는 변비에는 고섬유 또는 윤활제 같은 설사제의규칙적인 사용이 필요합니다.

- 정형 외과적 문제, 특히부분이탈, 접질린 발목, 단단한 아킬레스건은 보조 버팀대나수술로 개선할 수 있습니다.

- 등허리 재킷은 척추측만증을 위해 필요할 수 있습니다. 심각한 만곡을 보이는 환자는 외과적 장대 고정으로 도움이 됩니다. 

- 대부분의 에인절먼 증후군 환자는 말하기, 물리치료와 직업 치료, 교육과 행동 개입의 결합을 함께함으로써 커다란개선을 볼 수 있습니다.

가족 지원 제공은 이 질환에 대해 어떻게 대처할지를 배우는 데 유익할 수 있습니다. 가족과 환자를 위해 유전상담을 하는 것이 좋습니다. 추가 치료로는증상의 완화를 목표로 하는 대증요법과 각종 부작용 및 합병증을 조절하고 완화시키기 위해 지지요법을 시도할 수 있습니다.

· 유전상담

유전상담이란 유전병을 앓고 있는 환자와 가족에게 해당 유전병이 무엇인지,질환의 증상과 진행 과정, 어떻게 유전되는지 등에 대한 정보를 제공하는 상담입니다. 유전상담을 통해 유전학 전문가로부터 질환과 관련된 정확한 정보를 얻을 수 있고, 충분한 이해를 바탕으로 환자와 가족들이 가장 적절한 결정을 내릴 수 있도록 돕습니다.

부모와 다른 의료인, 돌보미들의 상호작용이 포함된 양육 환경은에인절먼 증후군을 앓는 아이들에게 그들의 가능성을 최대로 발전시키는 데 도움이 될 것입니다.