정의
1975년 앤틀리(Antley)와빅슬러(Bixler)가 머리뼈(두개골)의 관상봉합과 시옷봉합의 두개골조기유합증으로 인한 사다리꼴머리(trapezoidocephaly),얼굴중간 형성저하증, 상완요골융합증, 활모양대퇴골 및 대퇴 골절 등의 증상을 가진 소아를 소개하면서 처음 이 병에 대해 기술했습니다. 문헌 보고상 ABS는 남성보다는 여성 환자에게 더 흔하고 1975년 이래로 50~60개의 사례가 보고됐습니다.
대부분 산발적으로 발생하지만 일부 상염색체 열성유전 양상을 보이는 가계도 있습니다. 이 병에 걸린 환자는 안구돌출, 귀의 형성이상, 콧등 함몰, 후비공협착증, 굴지증, 심장과 콩팥 기형 등 추가 골격 및 내장 이상을 보일 수도 있습니다. 환자의약 55%에서 호흡폐쇄로 인한 조기 사망이 보고돼 있습니다.
여성 환자는 질폐쇄증, 소음순 융합, 대음순 형성저하증의 모호한 생식기를 가질 수 있습니다. 모호한 생식기를가지는 환자는 17-알파-수산화효소(17α-hydroxylase)와 17, 20-분해효소(17, 20-lyase) 및 21-수산화효소(21-hydroxylase)의 활성이 저하돼 있는 스테로이드생성의 생화학적 이상이 발견됐습니다. 여성 ABS 환자가 남성화 되는 것은 남성호르몬의 대사장애가 원인입니다.
ABS 환자는 라노스테롤14-알파-탈메틸효소(lanosterol14α-demethylase)의 활성이 저하된 스테롤 대사이상을 가질 수도 있으며, 임신초기에 라노스테롤 14-알파-탈메틸효소의 억제제인 플루코나졸(fluconazole, 항진균제)로 치료받은 여성의 자손이 ABS 유사 증상을 보인 예들이 보고됐습니다.
이러한 효소들은 모두 시토크롬 P450 산화환원효소(cytochrome P450 oxidoreductase)가 필요하며 이 보조인자의 유전자인 POR 유전자의 동종접합(homozygous)이나 복합 이종접합(compound heterozygous) 돌연변이가 앤틀리-빅슬러증후군환자에게서 발견됐습니다.
FGFR2(fibroblast growth factor receptor2) 유전자의 이종접합 과오돌연변이와 연관돼 ABS 유사 증상을 가지는 환자들이 있습니다. 이러할 때는 팔꿈치 뼈융합을 동반한 중증 파이퍼증후군(Pfeiffersyndrome)의 한 형태이며, 골절이나 활모양 대퇴골,비뇨생식기계통의 이상, 열성 돌연변이 등이 결여돼 있으므로 ABS가 아니라고 보기도 합니다.
한편, ABS 임상 증상이 있으면서 스테로이드생성이 정상인 FGFR2 유전자 돌연변이를 가지는 환자를 ‘앤틀리-빅슬러증후군(OMIM #207410)’으로 분류하고, POR 유전자 돌연변이가 있는 모호한 생식기와 스테로이드생성 이상을 동반한ABS 유사 증상을 가진 환자를 ‘POR 결핍증(OMIM#201750)’으로 분류해, ABS와 POR 결핍증을서로 다른 질병으로 구분하는 견해도 있습니다.
하지만 현재까지 ABS의 전형적인 증상을 가지는 환자들에게서반드시 FGFR2 유전자 돌연변이가 검출된 것은 아닙니다. 혹은 ABS를 단독 스테로이드 이상에서부터 ABS에 이르기까지 폭넓은 임상증상 범위를 가지는 스테로이드생성 질병인 POR 결핍증의 일종으로 보기도 합니다.
원인
아직 원인이 명확하게 밝혀지지 않았습니다. 많은 환자가 상염색체열성 유전 양상을 보이기는 하지만, FGFR2 유전자의 산발적 돌연변이가 원인일 때는 다음 세대에 상염색체우성 유전됩니다. 섬유모세포성장인자 수용체(fibroblastgrowth factor receptor, FGFR) 단백질 형성에 관여하는 FGFR2 유전자의산발적 우성 돌연변이가 일부 ABS 환자에게서 검출돼 왔습니다.
FGFR 단백질 기능을 붕괴시키는 유전자 돌연변이로 인해 배발생(embryonic development)기에 두개안면 부위와 팔다리 기형 등 특정 이상이 초래될 수 있습니다. FGFR2 유전자 돌연변이와 연관돼 아페르증후군(Apertsyndrome), 크루종증후군(Crouzon syndrome), 파이퍼증후군 등 다른많은 증후군들이 알려져 있습니다.
아페르증후군은 특징적인 합지증으로 ABS와 구별되며, 크루종증후군, 파이퍼증후군 등에서는 ABS에서 흔히 관찰되는 콧등이 함몰된 커다란 배 모양의 코, 귀의형성이상 및 처진 귀, 거미손가락증, 거미발가락증, 흔들의자 바닥 모양의 발이 대개 나타나지 않습니다. FGFR2 유전자는 10번 염색체 긴팔의 10q26 band에 위치합니다.
증상
1.머리뼈 및 안면부(craniofacial) 이상
이 병은 특징적인 머리와 안면부 기형을 보입니다. 이 병에 걸린영아 대부분은 머리뼈의 관상봉합과 시옷봉합이 일찍 닫히는 두개골조기유합증(craniosynostosis)으로인해 비정상적으로 짧고 넓은 납작머리증(단두증,brachycephaly)을 가지며 위에서 봤을 때 사다리꼴 머리모양(trapezoidocephaly)을보입니다.
머리뼈의 다른 봉합에서 조기유합증도 보고돼 있습니다. 그 외의특징적인 증상으로 심한 얼굴중간 형성저하증(midface hypoplasia), 크고 돌출된 이마, 안구돌출, 콧등이 함몰된 커다란 배 모양의 코, 작은 입, 귀의 형성이상 및 처진 귀를 보입니다.
2.골격계 이상
상완요골융합증으로 인한 팔꿈치관절굳음증, 요척골융합증, 관절구축으로 인한 손가락, 손목,발목, 무릎, 엉덩이의 운동 제한, 굴지증(수지만곡증), 길고가는 손가락이나 발가락을 가진 거미손가락증, 거미발가락증, 활모양대퇴골 및 대퇴 골절, 흔들의자 바닥 모양의 발(rocker-bottomfeet), 신생아 골절
3.기도폐쇄
일부 환자는 후비공협착증이나 후비공폐쇄증, 작은 가슴, 좁은 기관, 짧은 후두로 인해 호흡 곤란을 겪을 수 있습니다.
4.비뇨생식기계 이상
모호한 생식기(ambiguous genitalia), 자궁 형성부전,콩팥 이상 , 신장발육부전, 중복신장, 말굽콩팥, 딴곳콩팥(이소신장), 물콩팥증(수신증), 요관폐색
5.심장 기형
심실중격결손, 심방중격결손, 난원공개존증, 우심방형성부전
6.기타
일부 환자는 인지 기능 저하(중등도 정신발육지연), 발달장애를 보일 수 있습니다.
진단
산전진단 : 일부 산전초음파 검사에서 ABS를 시사하는 특징적 임상 양상을발견할 수 있습니다.
ABS는 출생 후 대개 신생아기에 특징적인 임상 증상을 통해진단됩니다.
치료
각 환자의 증상에 따른 치료, 지지요법을 시행합니다.
1.수술적 교정
수술로 특정 두개안면부, 골격,심장, 비뇨생식기나 다른 기형을 교정하기도 하며, 해부학적기형의 중증도, 연관 증상 등에 따라 외과의 처치를 결정합니다. 후비공협착증이나후비공폐쇄증이 있을 때는 이를 교정하고 기도폐쇄를 경감하기 위해 수술을 할 수도 있습니다.
두개골조기유합증의 수술 교정이 빠를수록 인지기능이 더욱 향상될 수 있습니다. 하지만 상완요골융합증 절제술을 받은 환자가 3개월 내에 뼈융합이재발한 경우가 있으며, 팔꿈치뼈융합의 절제 수술은 대개 시행하지 않습니다.
2.물리치료
관절구축은 나이가 들어감에 따라 호전되며 물리치료를 통해 완화시킬 수 있습니다.
3.기도관리
출생 직후 기관내삽관이나 기관절개수술을 적용합니다.
4.하이드로코르티손 대체요법
코르티솔 결핍을 치료하기 위하여 실시합니다.
5.유전학적 상담
POR 결핍증과 같은 상염색체 열성 유전병은 환아의 부모가 둘다 보인자입니다. 보인자는 증상을 나타내지 않습니다. 환아의형제와 자매는 이환 될 확률이 25%, 증상이 없는 보인자일 확률이50%, 보인자도 아니고 이환 되지도 않을 확률이 25%입니다.
계보발단자(proband)에서 유전자 돌연변이가 확인된 경우에는가족 구성원의 보인자 검사를 시행할 수 있고, 이환 된 가족 구성원의 질병 유발 대립유전자가 둘 다밝혀진 경우라면 분자 유전학적 검사를 통해 산전 진단이 가능합니다. FGFR2 유전자 돌연변이와 같은상염색체 우성 유전병은 이환 된 환자에게서 자손으로 질병 유발 돌연변이가 유전될 확률이 50%입니다.
