취약 X 증후군

다운증후군(down syndrome) 다음으로 가장 흔한 정신지체의 원인이며 정신 지체를 일으키는 가장 흔한 유전병입니다. 취약X 증후군은 비교적 흔한 병으로 남자는 4000~9000명당 1명꼴로, 여자는 6000~8000명당 1명꼴로 발생합니다. 정신 지체 환자 남자 중 5.9%, 여자 중 0.3%를 차지하는 것으로 알려져 있습니다.

역사

1943년 마틴(Martin)과벨(Bell)이 X 염색체와 연관된 것으로 보이는 정신 지체가있는 환자의 가계에서 처음 알아냈습니다. 이후 X 염색체와관련된 정신 지체는 마틴-벨(Martin-Bell) 증후군으로불립니다. 1969년 루브스(Lubs)는 X 염색체와 관련된 정신 지체 가계에서 정신 지체아의 핵형 분석을 통해 취약X 염색체를 처음 밝혀냈습니다.

즉, 정신 지체를 보이는 남성과 몇 명의 여성 보인자(carrier)에게서 X 염색체의 장완(long arm)에 취약한 부위(fragile site)가 존재하는것을 알아냈습니다. 또한 터너(Turner) 등은 내분비학적인이상이 없는 거대 고환증(macro-orchidism)이 있는 경우를 밝혀냈습니다. 그러나 취약 X 염색체가 나타나는 실험(배양) 조건이 불분명했습니다.

1997년 서더랜드(Sutherland)가림프톨을 엽산 결핍배지와 고농도의 티미딘(thymidine)이 첨가된 배양액으로 배양했을 때 X 염색체 장완의 말단 부분(Xq 27.3)에 간극(gap)이 생기는 것을 관찰했습니다. 이것이 남성에게서 X 염색체와 관련된 정신 지체의 유전과 관계가 있다는 것을 밝혀냈습니다.

나타나는 정도는 다양하나 대개 중등도에서 중증의 정신 지체를 보이며 지능지수(IQ)는 30~55 정도입니다. 하지만어떤 때에는 아주 미약한 정신 지체에서부터 정상 지능지수의 가장 낮은 수준을 보이기도 합니다. 병이있는 남자 아이 대부분은 정신 지체를 보이지만 여자 아이는 단지 3분의 1이나 2분의 1에서만유의한 지능 장애를 보입니다. 나머지는 정상 지능이거나 학습 장애만을 갖습니다.

또한 손을 퍼덕거리거나 물어뜯는 행동이 60%에서 보일 수 있고 90%에서는 눈을 제대로 맞추지 못합니다. 경증의 어린이환자는 재잘거리는대화(cluttered speech)를, 중등증의 어린이환자는짧게 반복적으로 말하는 모습을 보이며, 중증에서는 아예 말을 못하기도 합니다.

주의력 집중에도 문제를 보여 지나치게 활동적인(hyperactive) 모습을보일 수 있습니다. 자극에 민감해 심각한 행동문제를 일으키기도 합니다.60%에서는 자폐증의 진단 기준에 맞는 양상을 보입니다. 완전한 돌연변이를 가진 여성의 30~50%는 지능지수가 70 미만이고, 50~70%는 85 미만입니다.

종종 특이한 신체 양상을 보입니다. 넓은 이마, 긴 얼굴, 악전돌증(prognathism),돌출된 큰 귀, 비대 고환 등이 알려져 있습니다. 그러나신체 증후는 특정적이지도, 일정하지도 않고 대개 아동기를 지나서 나타납니다. 따라서 유년기 초기에는 대두(macrocephaly)를 보이지만악전돌증은 사춘기 이후에 발견되는 것이 대부분입니다.

콧등이 두꺼워져서 코끝(nasal tip)까지 두꺼워지거나 부드러운연골을 보이면서 큰 귀를 보입니다. 홍채가 창백한 푸른색이거나 내측 눈구석 주름(epicanthal fold)을 보이고 치아가 밀집돼 보이기도 합니다.

보인자 여성(premutation carrier) 및 보인자남성은 정신 지체는 없으나 신경퇴행성 이상으로서의 진전/운동실조 증후군(tremor/ataxia syndrome)을 보일 수 있습니다. 또한보인자 여성이라면 40세 이전에 폐경이 되는 조기 폐경을 나타낼 수 있는 것으로 알려져 있습니다. 정상 여성은 50세를 전후해서 폐경이 일어납니다. 그리고 취약 X 증후군에 걸린 여성에게는 정신 지체가 발생할 수있으나 조기 폐경은 일어나지 않습니다.

드물게는 눈동자 진탕(nystagmus), 사시(strabismus), 간질(epilepsy), 근시(myopia), 근육긴장 저하, 과신전되는 손가락, 약한 피부이완증(cutis laxa), 사경, 오목 가슴(pectus excavatum), 척추뒤옆굽음증(kyphoscoliosis), 평발, 점막하 입천장갈림증(cleft palate), 승모판 탈출(mitral valveprolapse), 대동맥 확장(aortic dilatation) 등이 동반될 수 있습니다.

여성 보인자는 불안 장애, 자기공명영상으로 보면 이상 증상을볼 수 있습니다. 남자 보인자는 나이가 들면서 불안 장애가 증가하고 일의 수행 능력이 떨어지기도 합니다. 일부 노인에게서는 소뇌성 떨림(cerebellar tremor)이나타납니다.

유전 양식 및 유전자 변이 양상

원인 유전자는 X 염색체에 존재합니다. 취약 X 증후군의 유전 양식은 매우 특이합니다. 보인자 남성은 그 딸에게 변이된 유전자를 전달합니다. 그러나 그딸은 정신 지체에 걸리지는 않습니다. 반면에 그 딸이 변이된 유전자를 전달한 자식들(보인자 남성의 외손자)은 정신 지체를 보일 수 있습니다. 그리고 정신 지체가 나타날 가능성은 변이된 유전자가 유전되는 세대의 수가 증가할수록 높아집니다. 

이런 취약 X 증후군의 유전 양식은 과거에는 일반적인 멘델의유전법칙으로는 설명할 수 없었습니다. 그러나 취약 X 증후군을일으키는 원인 유전자가 발견되고 환자 및 보인자에게서 해당 유전자의 변이 양상이 밝혀지면서 현재는 이런 특이 유전 양상을 이해할 수 있게 됐습니다.

1991년 병의 원인 유전자인FMR(familial mental retardation)1 유전자가 밝혀졌는데 X 염색체의장완(Xq27.3 위치)에 존재합니다. 그리고 이 유전자가 위치하는 부위가 환자의 염색체 검사에서 나타나는 취약 X염색체의 간극 부위에 해당합니다.

이 유전자의 앞부분에는 3염기(CGG)의반복 부위가 존재합니다. 이 반복 부위의 양상이 환자, 보인자및 정상인에게서 다르다는 사실도 밝혀졌습니다. 취약 X 증후군의발현은 이 3염기 반복 부위의 팽창 때문으로 알려져 있습니다. 정상인은이 3염기의 반복 횟수가 평균 30회 정도(6~54회)입니다. 남성보인자와 여성 보인자는 반복 횟수가 증가해 43~200회가 됩니다(초기변이, premutation). 환자는 200회보다 큽니다(완전 변이, full mutation).

유전자가 초기 변이에서 완전 변이로 팽창하는 것은 여성 보인자에게서 자손으로 유전될 때만 발생합니다. 이는 보인자 남성의 딸에게 취약 X 증후군 때문에 생기는 정신 지체가나타날 위험성이 전혀 없다는 임상적 관찰을 뒷받침합니다.

3염기 반복 횟수가 많은 초기 변이일수록 완전 변이로 증폭될가능성(병이 발현될, 즉 정신 지체가 나타날)이 높습니다. 3염기의 반복 횟수가70회 미만이면 다음 세대에서 완전 변이로 증폭될 확률이 20% 미만이지만 80회 이상이면 완전 변이로 증폭될 확률은 80% 이상입니다.

유전자가 완전 변이로 증폭되면 유전자가 불활성화(inactivation)돼해당 단백질을 생산하지 못해 증상(정신 지체)이 나타납니다.

과거에는 염색체 검사(세포유전학적 검사)로 했지만 현재는 DNA 검사(분자유전학적검사)를 주로 사용합니다.

1)염색체 검사(세포유전학적 검사)

환자의 피(림프톨)를엽산(folic acid)이 결핍된 조건에서 배양했을 때 X 염색체장완의 말단 부위(Xq27.3)에 간극이 관찰됩니다. 이러한형태의 X 염색체를 취약 X 염색체라고 합니다. 그러나 특수배지를 사용해도 취약 X 염색체는 분석된 세포 모두에서나타나는 것이 아니고 50% 미만의 세포들에서만 나타납니다.

또한 환자들에게서의 취약 X 염색체의 발견율이 검사실마다 차이를보일 수 있습니다. 그러므로 취약 X 증후군 진단을 위한염색체 검사는 경험이 많은 검사실에서 이루어져야 합니다. 즉, 염색체검사로 취약 X 증후군을 진단할 때는 가음성의 가능성을 염두에 둬야 합니다.

더욱이 최근 취약 X 증후군에서 나타나는 취약 염색체 부위(간극 부위)의 인접 부위에 유사한 다른 병 때문에 생기는 염색체 취약부위들이 존재하는 것으로 밝혀져 진단에 더욱 어려움을 겪고 있습니다. 그러므로 세포유전학적인 방법을이용한 취약 X 증후군의 진단은 가음성 및 가양성의 가능성을 내재하고 있습니다. 또한 대부분의 보인자들은 세포유전학적인 검사로는 진단할 수 없습니다.

2)DNA 검사(분자유전학적 검사)

취약 X 증후군의 분자유전학적 양상이 밝혀짐에 따라 현재는 DNA 검사를 취약 X 증후군의 표준 진단법으로 사용하고 있습니다. 그러나 대상 환자에게서 다운증후군 같은 정신 지체의 다른 염색체 이상 여부를 확인하기 위해 일반적인 염색체검사(핵형 분석)도 필히 함께 해야 합니다.

현재 사용하는 DNA 검사법으로는 중합효소 연쇄반응(PCR) 방법과 서던 블롯(southern blot) 분석 방법이있습니다. 환자의 피를 채혈해 피에서 DNA를 추출합니다. 중합효소 연쇄반응 방법에서는 3염기 반복 부위의 크기를 확인해 보인자및 정상 여부를 판정합니다. 초기 변이라면 중합효소 연쇄반응 방법으로 진단할 수 있지만 완전 변이라면팽창된 유전자가 커서(반복 횟수가 많아서) 중합효소 연쇄반응방법으로 진단하지 못할 수 있습니다.

중합효소 연쇄반응 방법은 소량의 검체에서 빠른 시일 내에 결과를 얻을 수 있고 노동력이 덜 소모된다는 임상적인유용성이 있으므로 취약 X 증후군이 의심되는 남성 환자라면 일차적인 조사 방법으로서 유용합니다.

ㆍ정상인의 3염기 반복 횟수:평균 30회(6~54회)

ㆍ여성 보인자나 남자 보인자의 3염기 반복 횟수: 43~200회

ㆍ환자의 3염기 반복 횟수:200회 이상

서던 분석 방법은 완전 변이 여부를 정확히 진단할 수 있는 방법입니다. 그러나분석에 인력과 시간이 많이 소요된다는 단점이 있으며 기술적인 숙련도가 필요한 방법입니다.

근본적인 특수 치료법은 없지만 적절한 교육과 약물치료가 도움을 줄 수 있습니다.

예후

환자의 수명은 정상입니다. 성장 속도는 나이가 어렸을 때는 약간증가되고 운동 발달이 지연될 수 있습니다. 고환은 사춘기 이전에도 커질 수 있으나 사춘기 이후에 본격적으로커집니다.