정의
신생아 선천성 대사 이상 질환은 특정 유전자의 돌연변이로 인해 이 유전자가 합성하는 단백질에 이상이 생겨발병하는 질환을 통틀어 말합니다. 이러한 단백질은 효소나 수용체 또는 수송 단백, 세포 구성 단백 등 체내에서 다양한 역할을 합니다.
결함 유전자로 인한 비정상적 단백질의 생산은 여러 가지 증상을 나타낼 수 있습니다. 예를 들어 단백질이 효소로 작용하는 경우는 비정상적인 효소에 의해 대사가 돼야 하는 물질이 정상적으로 대사되지 못하고 중간 산물이 체내에 축적됩니다.
이 물질이 독성이 있다면 축적되는 장기에 돌이킬 수 없는 손상을 초래하고 다양한 기능 장애가 발생합니다. 특히 뇌에 축적돼 정신 지체 등을 초래하는 경우가 많습니다. 간, 신장, 기타 장기에 축적돼 여러 장기의 장애 증상을 동시에 나타내기도합니다.
또한 최종 산물을 합성하지 못하기 때문에 이 최종 산물이 중요한 물질인 경우에는 최종 산물 결핍에 의한장애를 나타냅니다. 즉 신생아 선천성 대사 이상은 해로운 물질이 계속 몸의 여러 장기 안에 쌓인다는것과 중요한 물질이 합성되지 못한다는 것입니다.
증상
선천성 대사 이상의 대부분은 뚜렷한 증상이 없어 진단이 늦어지기 쉽고, 치료가늦어지면 생명의 위협이나 심각한 장애를 부를 수 있습니다. 이 때문에 모든 아픈 신생아에게서 발병이나병의 경과가 전형적이지 못하면 선천성 대사 이상을 의심하고 이에 대한 검사를 하는 것이 중요합니다. 보통건강해 보이던 신생아가 생후 몇 시간 또는 며칠 뒤부터 다음과 같은 증상을 보이면 선천성 대사 이상 질환을 의심할 수 있습니다.
① 모유나 분유를 잘 빨지 않음
② 구토
③ 황달
④ 간 종대
⑤ 기면
⑥ 경련
⑦ 혼수
⑧ 몸이나 소변에서 이상한 냄새가 남
⑨ 형태의 이상이나 장기 비대
⑩ 가족력이 있는 경우
그러나 이러한 증상들은 신생아 패혈증을 비롯해 신생아에게 발생할 수 있는 여러 질환의 증상과 구분이 잘안 됩니다. 대부분의 선천성 대사 이상 질환의 경우 패혈증과 같은 급성 대사성 스트레스(감염, 발열, 금식 등)가 있을 때 동반돼 나타나는 경우가 많습니다.
종류
※ 우리나라에서 발생 빈도가 높은 여섯 가지 선천성 대사 이상 질환
1)페닐케톤뇨증
페닐알라닌을 타이로신으로 대사시키는 효소인 페닐알라닌수산화 효소 및 조효소에 이상이 있어서 페닐알라닌과그 대사산물이 축적되는 질환입니다.
· 빈도 : 1:70,000
· 유전 양상 : 상염색체 열성 유전
· 증상
① 페닐알라닌의 축척으로 인한 증상 : 정신 운동발달 지연, 경련 발작, 땀과 소변에서 특이한 쥐 오줌냄새
② 타이로신 감소로 인한 증상 : 저색소증이 있어서 갈색 머리카락과흰 피부를 보입니다.
③그 외의 증상 : 구토, 습진, 자폐증, 과다활동, 공격적행동
④ 치료
- 생후 3주 이내에저 페닐알라닌 식이를 시작해야 합니다.
- 혈중 페닐알라닌 농도를 자주 측정해 2-8mg/dL로 유지하도록 식이요법을 조절합니다.
- 조효소 결핍에 의한 경우에는 BH4와 신경전달물질의 전구물질인 L-도파, 5-하이드록시트립토판을 보충합니다.
- 평생 치료를 요하지만 신생아 선별 검사로 조기 진단해 생후 1개월 이내에 조기 치료를 하면 정상으로 자랄 수 있습니다
2)갈락토오스혈증
모유, 우유 속의 락토오스의 구성 성분인 갈락토오스를 대사하지못해 간과 비장에 축적돼 장애를 일으키는 질환입니다.
· 빈도 : 1:50,000
· 유전 : 상염색체 열성 유전
· 증상
수유를 시작한 뒤 1~2주 이내 식욕 부진, 구토, 발육 장애가 생길 수 있습니다. 이후에는 정신 및 운동 발달 지체, 간 장애, 백내장, 간 종대, 황달등이 생깁니다. 특히 대장균에 의한 패혈증이 잘 생기는 것으로 알려져 있습니다.
· 진단
- 신생아 선별 검사에서는 총 갈락토오스 농도를 측정합니다.
- 선별 검사가 양성이면 즉시 재검합니다.
- 재검 양성 때에는 확진 검사로 Gal-1-P 정량검사 및 각 효소활성도 검사를 시행하고, 결과를기다리는 동안 무유당 분유(대두분유)를 수유하도록 합니다.
· 치료
- 갈락토오즈혈증가 의심되면 즉시 모유나 일반 분유 수유를 중지합니다.
- 무유당 분유, 무유당대두분유를 수유합니다.
- Gal-1-P 정량검사 :생후 1년까지는 매 3개월, 그 뒤로는 1/2~1년마다 측정합니다.
- Gal-1-P 농도가0.5-2mg/dL인 경우에는 유당제한식이, 2mg/dL 이상인 경우에는 유당제거식이를각각 시행합니다.
3)단풍 당뇨증
탈 탄산 효소 결손으로 류신, 아이소류신, 발린 등 아미노산과 이들로부터 유래한 알파키토산이 축적돼 발생하는 대사 이상 질환입니다.
· 증상
- 수유 곤란, 구토, 호흡장애, 경련, 발육장애
- 소변에서 설탕을 태운 냄새가 납니다.
- 생후 몇 주 내지 몇 개월 안에 사망할 수도 있습니다.
· 치료
- 특수 분유 및 식이 요법
- 중증인 경우 복막 투석이 필요합니다.
4)선천성 갑상샘 기능 저하증
소아의 성장과 지능 발달에 필수적인 갑상샘 호르몬이 부족해 뇌 발달 부진으로 지능 저하를 초래하고 골 성숙지연, 성장 장애 등이 나타나는 질환입니다.
· 증상
장기간 지속되는 황달, 변비,배꼽 탈장, 얼룩덜룩한 피부, 두꺼운 혀, 열린 입, 쉰 울음소리 등
· 치료
평생 치료를 요하지만 갑상샘 호르몬 제제를 복용하면 됩니다. 조기진단 및 치료를 하지 않으면 정신 지체로 이어질 수 있으므로 적절한 투약이 중요합니다.
5)호모시스틴뇨증
호모시스테인이 시스타디오닌으로 대사되는 과정에서 대사 효소의 장애로 호모시스틴이 소변에 배설되고 혈중 메티오닌도증가되는 질환입니다.
· 증상
지능장애, 경련, 보행장애, 수정체 탈구, 백내장, 시력장애, 긴 사지, 골다공증, 혈전 형성
· 치료
특수 분유 및 식이요법, 비타민 투여
6)선천성 부신 과형성증
코르티솔과 알도스테론 호르몬 생성에 관여하는 효소의 결함으로 발생합니다.
· 증상
- 염분의 과다 배설로 반복적 구토, 탈수, 성장 장애
- 남성 호르몬의 과다 생산으로 여성의 경우 모호한 성기를 보임
· 치료
부족한 호르몬 제제를 복용하면 됩니다.
진단
1)가족력
3대 이내에서 사산아나 원인불명으로 사망한 아이가 있는 경우, 정신 지체나 발달 지연, 특정 음식에 대한 불내성이 있는 경우 더욱의심할 수 있습니다. 그러나 대부분의 선천성 대사 이상 질환은 상염색체 열성 유전이기 때문에 가족력상 이상이 없는 경우도 많습니다.
2)진찰 소견
대부분은 정상이거나 뚜렷한 증상이 없는 경우가 많습니다. 그러나다음과 같은 소견을 보이는 경우에는 의심할 수 있습니다.
· 얼굴의 형태 이상
· 백내장, 망막증 등의 눈의 이상
· 비후성 심근증
· 뇌 이상
· 간과 비장 비대
· 근육병증
· 다낭성 신이형성증
이를 확인하기 위해서는 초음파 검사, 혈액 검사 등이 필요할수 있습니다.
3)특이한 냄새
선천성 대사 이상 질환의 일부에서는 땀이나 소변에서 특이한 냄새가 나기도 합니다.
4)확진 검사
의심이 되는 신생아는 혈액, 소변 검사, 조직 검사 등을 하고 나서 진단합니다. 예를 들어 신생아 선천성대상 이상 질환에서 해로운 물질이 축적되는 것이 문제인 경우 혈액이나 소변 안에 있는 유해 물질이 있는지 검사하면 됩니다. 축적된 물질을 확인하기 위해 조직 검사를 할 수도 있습니다.
① 검사 때 유의할 점
검사마다 검체 수집 용기 및 검체량, 검체 수집 방법 및 보관방법에 차이가 있기 때문에 이를 확인해 두는 것이 중요합니다. 혈액의 경우 헤파린 용기를 이용하고, 얼음에 넣어 운반해야 합니다. 소변의 경우에는 냉동실에 얼려야 합니다.
② 확진을 위한 검사 항목은 다음과 같습니다.
· 효소의 측정
· DNA 분석
· 조직 검사 : 간, 근육, 피부, 골수
③ 사후 검사
차후 임신 계획을 세우는 데 중요합니다. 다음과 같이 여러 샘플을각각의 방법을 지켜 보관합니다.
· 혈장: 원심 분리 후 냉동 보관
· 소변, 뇌척수액 : 냉장보관
· 섬유아세포 배양 : 사망 후 1~2시간 이내에 무균적으로 피부 검체를 채취
· 형태 이상 : 사진 및 골격 방사선 사진 촬영
치료
진단이 되면 식이 요법, 약물 요법, 효소 보충 요법, 장기 이식, 유전자치료 등을 시행합니다. 급성기에는 우선 진단이 내려질 때까지 금식을 하며, 정맥 주사로 충분한 열량을 공급합니다. 비타민이나 항균제 등을 투여할수 있으며, 혈액이나 복막 투석을 해야 하는 경우도 있습니다.
· 결손 물질의 보충
예 : 갑상샘 기능 저하증인 경우 갑상선 호르몬 투여
· 식이 요법
예 : 페닐케톤뇨증인 경우 저 페닐알라닌식. 단풍 당뇨증인 경우 저 발린, 류신, 아이소류신식
- 약물 요법
- 효소 보충 요법
- 조효소 보충 요법
- 장기 이식
- 유전자 치료
1)치료 원칙
· 수분 공급이 무엇보다 중요합니다.
· 대사성 산증, 고암모니아혈증, 저혈당 등을 교정하기 위한 치료를 합니다.
· 흔히 감염, 수술, 출생등 스트레스가 있을 때 이화작용이 증가합니다. 이로 인해 생성되는 유해물질이 임상 증상을 악화시킬 수있기 때문에 이를 줄이기 위해 충분한 열량을 공급해야 합니다.
· 유발물질의 섭취를 제한합니다.
· 유해물질 제거를 위해 필요하면 혈액 투석 또는 복막 투석을 시행할 수 있습니다.
· 감염 및 과량의 단백 섭취 등 유발 요인을 치료해야 합니다.
· 남은 효소의 활성 증대를 위해 결핍 효소와 관련된 조효소를 투여할 수 있습니다.
2)치료 방법
① 일반적 치료 : 무엇보다 수분을 충분히 공급하는 것이 중요합니다. 보통 첫 1~2일 동안은 금식을 하게 됩니다. 이때 포도당 용액을 주사해 저혈당을 교정함과 동시에 고용량의 혈당 투여로 열량을 공급합니다. 또한 첫 48~72시간 동안 단백질 섭취를 제한하며, 이에 대한 열량 공급 목적으로 인트라리피드를 주사로 투여합니다. 간혹인슐린을 함께 투여할 수 있습니다. 이는 고혈당을 치료하기도 하면서 그 자체로 이화작용을 감소시켜 효과적입니다.
② 독성물질의 제거 : L-카르니틴, 벤조산나트륨, 페닐아세트산 등 광범위 항생제를 투여해 장내 세균에의한 유기산의 합성을 억제해야 합니다. 필요하면 복막 투석, 혈액투석을 할 수 있습니다.
③ 대사성 산증의 치료를 위해 중탄산나트륨, L-카르니틴, 비타민제를 투여합니다.
④ 고암모니아혈증 치료를 위해 벤조산나트륨, 페닐아세트산나트륨, 아르지닌을 정맥 주사합니다. 필요하면 복막 투석 또는 혈액 투석을시행합니다.
⑤경련에 대해서는 피리독신, 리보플래빈을 투여합니다. 고용량 벤조디아제핀, 벤조산나트륨을 투여할 수 있습니다.
3)장기적 치료
① 식이요법 : 전구물질은 더 이상 투여하지 않으면서도 부족한부분을 보충해 줄 수 있어야 합니다.
② 장기 이식 및 유전자 치료 : 궁극적으로 원인을 해결한다는점에서 효과적이지만 아직은 활성화되지 않았습니다.
4)유전 상담
모든 선천성 대사 이상 질환자는 유전 상담을 통해 환자의 예후, 재발률, 산전 진단 가능성 여부 등을 확인해야 합니다. 또한 다른 가족들에게도발현되지 않은 상태로 선천성 대사 이상 질환이 존재할 수 있기 때문에 이에 대한 확인이 필요합니다.
※ 신생아 선천성 대사이상 질환의선별 검사
신생아 선천성 대사 이상 질환 가운데 진단이 늦어지면 돌이킬 수 없는 손상을 초래하지만 조기에 진단해 치료하면이러한 손상을 예방할 수 있는 질환은 선별 검사를 시행해야 합니다. 거스리시험법. 효소비색법, 이중질량분석법 등을 이용해 검사를 시행합니다.
정부에서는 2006년부터 우리나라에서 발생 빈도가 높은 여섯가지 선천성 대사 이상 질환에 대한 신생아 선별 검사를 지원하고 있습니다. 이 밖의 질환에 대해서도선별 검사가 가능합니다. 선별 검사는 부모의 자율의사에 따라 시행하고 있습니다.
1)검체 채취 및 방법
① 생후 3~7일에 신생아에게서 채혈해 채혈용 여과지의 둥글게표시된 부분에 묻힌 뒤 건조시켜 비닐봉투에 넣어 검사실에 우편으로 보냅니다.
② 가능하면 생후 48~72시간, 수유시간 24시간이 지난 뒤에 시행합니다. 보통 퇴원 전에 채혈합니다.
- PKU와 같은 일부 대사 이상 질환의 경우에는 혈액 내 특정아미노산이 축적돼야 결과가 양성이 나오기 때문에 너무 일찍 검사하면 거짓음성을 초래할 수 있습니다.
- 갑상샘 기능저하증의 경우에는 출생 직후에 TSH의 급격한 증가가 있을 수 있기 때문에 생후 48시간이 지나고나서 채취해야 합니다.
③ 미숙아나 1개월 이상 입원한 중환자는 생후 7일경에 검사하고 약 1개월경에 재검해야 합니다.
④ 가능하면 수혈하기 전에 채혈해야 하며, 수혈 후에 채혈한경우에는 추후 재검이 필요할 수 있습니다.
⑤ 다른 병원으로 옮길 때에는 가능하면 검체를 이송 전에 채취합니다. 이송받은 병원에서는 이송한 병원의 검체 채취 여부, 채취 시기, 수혈여부 등을 필히 확인해야 합니다.
2)검사 방법
①효소면역법 및 효소비색법
· 갈락토오스혈증: Galactose
· 선천성 갑상샘 기능저하증: TSH, T4 or free T4
· 선천성 부신과형성증: 17-OHP
· 단풍당뇨증: 류신 등
② 이중질량분석법
40여 종의 유기산, 아미노산, 지방산 대사 이상 질환 검사가 가능해져 최근 많이 실시하고 있습니다. 그러나갈락토오스혈증, 갑상샘 기능저하증, 선천성 부신과형성증 등은이 방법으로 검사가 불가능하기 때문에 별도의 검사를 함께 실시해야 합니다.
3)검사 결과의 판정
검사가 정상인 경우에도 매우 드물지만 거짓음성이 있을 수 있기 때문에 임상적으로 의심될 때에는 재검하거나정밀검사를 시행해야 합니다. 선별검사가 양성인 경우에는 무료로 재검이 가능합니다. 임상적 증상이 강하게 의심되는 경우에는 신속하게 확진을 위한 정밀 검사가 필요할 수도 있습니다.
