베크위트-비드만증후군

베크위트-비드만증후군(BWS)은성장 장애로 큰몸증(macrosomia), 큰혀증(macroglossia),특정 복강 장기의 비대(visceromegaly), 빌름스종양(Wilms tumor), 간모세포종(hepatoblastoma), 신경모세포종(neuroblastoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma) 등의배아종(embryoma), 배꼽탈장(omphalocele), 신생아저혈당, 귀주름/귀오목, 부신피질거대세포, 신장 이상(수질형성이상, 콩팥석회증, 수질성 해면신, 신장비대)가특징입니다. 영아사망률이 거의 20% 정도이며 미숙아 합병증이주요 사망 원인입니다.

신체의 한쪽 혹은 절반이나 특정 기관이나 조직만 과다형성되는 반과다형성증이 나타납니다. 진단은 일차적으로 임상증상에 근거하며, 염색체 11p15가 연관된 세포유전학적 이상은 1% 미만에서 검출됩니다. 분자유전학적으로 확인할 수 있는 몇 가지 11p15 이상은 DMR2의 메틸화 소실(50~60%) △DMR1의 메틸화 획득(2~7%) 11번 염색체 두 개 모두를 아버지로부터 물려받은 염색체(paternaluniparental disomy, 부계 UPD, 10~20%)입니다.

또한 가족성 증례의 40%와 가족력이 없는 단일 증례의 5~10%에서 CDKN1C(p57 KIP2) 유전자 돌연변이를 검출할수 있습니다. BWS 환자 대부분은 염색체가 정상이고 85% 정도는가족력이 없고, 15% 정도는 상염색체 우성 유전에 합당한 가족력을 보입니다. 기저 유전기전에 따라 재발위험도가 결정됩니다.

산전 초음파와 산모 혈청의 알파태아단백(alpha fetoprotein)검사나, 유전된 염색체 이상이 있을 때는 염색체 분석을 통해, 그리고 분자유전학적 기전이 밝혀진 경우 유전자 검사로써 산전 진단이 가능합니다. 유병률은 1만 3700명당 한 명이며 다양한 인종에서 발생하고 남녀에게 동일한 발생률을 보입니다.

BWS의 원인은 복합적이고 잘 이해돼 있지는 않습니다. 환자의 85% 정도가 가족력 없이 단일 발병하며 염색체는 정상입니다. 10~15%는 상염색체 우성 유전, 불완전한 발현(penetrance), 모계전파와 연관돼 가족력을 보입니다. 1% 미만에서염색체 이상을 검출할 수 있습니다.

BWS는 11p15.5에위치하는 각인 영역에 있는 유전자의 비정상적인 전사 혹은 조절과 연관돼 발생합니다. 대표적인 유전자명과해당하는 단백질명은 CDKN1C(Cyclin-dependent kinase inhibitor 1C),H19(H19 maternally expresed untranslated mRNA), KCNQ1OT1(Potassiumvoltage-gated channel, KQT-like subfamily, member 1)입니다.

①　유전자형과 표현형과의 연관성은다음과 같습니다.

·　CDKN1C 돌연변이 : 가족력, 배꼽탈장, 또는 입천장갈림증

·　11p15 부계 UPD :단독 편측비대(hemihyperplasia)와 빌름스종양

·　KCNQ1OT1(DMR2)의 메틸화 소실 : 일란성쌍둥이, 빌름스종양 외의 배아종

·　H19(DMR1)의 메틸화 획득 : 빌름스종양

②　유전학적 상담 : 가족 구성원에 대한 위험성

·　정상핵형을 가진 계보발단자(proband)의 가족에 대한 위험성

계보발단자의 부모 : 환자의 대부분은 부모가 모두 정상입니다. 가족력이 없는 BWS 환아의 부모에 대한 의학적, 가족력적인 평가가 필요하며 초기 소아기 시절의 의학적 문제에 집중해서 평가해야 합니다. 영아나 소아기의 사진이 도움이 될 수 있습니다. 성인 때의 신체검사는제한적 의미를 가지지만 귀오목과 귀주름은 남아있을 수 있습니다.

계보발단자의 동기/자손 : 계보발단자의유전기전에 따라 재발위험도가 결정됨

· 비정상핵형을 가진 계보발단자의가족에 대한 위험성

계보발단자의 부모 : 부모가 염색체의 균형 재배열을 가지고 있을위험성이 있으므로 염　색체 분석을 시행해야 함

계보발단자의 동기/자손

산전 및 주산기 : 50% 정도는 양수과다증, 조산, 거대 태아를 보입니다. 영아사망률이거의 20% 정도이며 배꼽탈장, 큰혀증, 신생아 저혈당, 심근병증과 연관된 미숙아 합병증이 주요 사인입니다.

·　성장 : 큰혀증과 큰몸증은 일반적으로 출생 시부터 나타나며출생 후 발생하기도 합니다. 초기 소아기에 빠른 성장 속도를 보이며 키는 전형적으로 정상의 위쪽 범위에속합니다. 7~8세가 되면 성장 속도가 느려집니다. 반과다형성증은신체의 일부분이나 특정 기관과 조직만을 침범합니다. 여러 부위가 연관된 경우 반과다형성증은 신체의 한쪽에국한되기도 하고 신체의 반대편에서 나타나기도 합니다.

·　대사 이상 : 신생아 저혈당은 잘 보고 돼 있습니다. 만약 검출되지 않거나 치료받지 못하면 발달 후유증의 심각한 위험을 초래합니다.대부분의 저혈당은 가볍고 일시적이지만 보다 심할 때는 지속되기도 합니다. 그 밖에 갑상선저하증, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 적혈구증가증, 고칼슘뇨증을 보일 수 있습니다.

·　구조적 이상 : 앞복벽결손으로 배꼽탈장, 복직근분리를 흔히 보입니다. 심장비대가 때때로 확인되지만 치료 없이해결되는 것이 특징입니다. 심근병증도 드물게 보고됩니다. 신장기형으로 수질형성 이상, 중복집합계, 콩팥석회증, 수질성 해면신, 신장비대, 낭성변화, 게실이 있습니다.

·　종양 : BWS 환아는 종양, 특히 빌름스종양과 간모세포종과 연관돼 높은 사망 위험성을 가집니다. 또한신경모세포종, 횡문근육종, 부신피질암종의 위험성도 높습니다. 그 밖에 다양한 양성, 악성종양도 보입니다. BWS 환아에서 종양이 발생할 위험성은 7.5%로 추정됩니다. 이러한 증가된 종양 위험성은 특히 첫 8년간에 집중됩니다. 8세 이상의 환자에게서 종양 발생은 흔하지 않습니다.

·　발달 : 염색체 이상, 저산소증의기왕력, 치료받지 않은 심각한 저혈당증이 없는 한 환아는 정상 발달을 보입니다.

·　성인 : 소아기 이후에BWS 환자의 합병증은 흔하지 않고 예후는 양호합니다.

일반적으로 진단에는 적어도 세 개의 증상(주요 증상 두 개와부증상 한 개)이 필요하지만 BWS의 공통 진단기준은 아직존재하지 않습니다.

①　주요 증상 : 가족력 / 큰몸증 / 큰혀증 / 앞쪽 선형 귀주름, 뒤쪽 나선형 귀오목 / 배꼽탈장 / 하나 이상의 복강 내 장기의 비대(간, 지라, 신장, 부신, 이자) / 배아종(빌름스종양, 간모세포종, 신경모세포종, 횡문근육종) / 반과다형성증 / 부신피질거대세포 / 신장 이상(수질형성이상, 콩팥석회증, 수질성 해면신, 신장비대) / 입천장갈림증(드묾)

②　부증상 : 양수과다증 / 미숙아 / 신생아저혈당 / 얼굴의 불꽃모반 / 혈관종 / 특징적 얼굴(얼굴중간 형성저하증,눈구멍 아래 주름) / 심장비대, 심장기형, 심장근육병증 / 배곧은근(복직근)분리 / 많은 뼈나이(골연령) / 일란성쌍둥이

③　세포유전학적 검사 : 11p15 밴드가 포함된 모계 11번 염색체의 전좌나 역위 혹은부계 11번 염색체의 중복이 BWS 환자의 1% 미만에서 검출됩니다.

④　분자유전학적 검사 : 확진, 재발위험도 평가, 산전진단에 이용됩니다.

·　FISH(형광동소교잡법): 11번 염색체의 전좌나 역위 및 중복을 확인할 수 있습니다. BWS 환자의 1~2% 정도만 FISH로 검출 가능한 염색체 이상을 가지고 있습니다.

·　Uniparental disomy(UPD) 검사 : 11p15.5의 부계 UPD 확인. BWS 환자의 10~20%가BWS 결정적부위(critical region)의 부계UPD를 가집니다. 대부분 11p15에 대해부분적인 부계 UPD를 보이므로, 접합 후 체세포 재조합(post-zygotic somatic recombination)에 의한 섞임증(mosaicism)이기저 기전일 것으로 보입니다. 따라서 채취한 검체 내에 섞임증 수치가 낮을 때는 UPD가 검출되지 않을 수도 있으므로 피부 섬유모세포나 종양 생검 등의 다른 조직을 이용한 검사를 고려해야 합니다.

·　메틸화 검사 : KCNQ1OT1(DMR2)의 메틸화 소실(50~60%) / H19(DMR1)의 메틸화 획득(2~7%). UPD는 KCNQ1OT1과 H19 모두 비정상 메틸화를 보입니다.

·　유전성 미세결실 : DMR1 혹은 DMR2의 미세결실을 가진 소수의 가계가 보고돼 있습니다.

·　염기순서 분석 / 돌연변이 스캐닝 : 상염색체 우성 유전 가족성 증례의 40%와 단일 증례의 5~10%에서 CDKN1C 유전자 돌연변이를 검출할 수 있습니다. CDKN1C 유전자 돌연변이 대부분은 엑손 1과 2에서 발견됩니다.

⑤　검사 전략

１） 핵형분석 2. 메틸화 검사. 1과 2를 동시에 할 수 있으나 환자가 정신지연을 가졌을 때는 핵형분석을먼저 시행해야 합니다.

２） 단일 증례는 UPD 검사를, 가족성 증례는 CDKN1C 돌연변이 스캐닝 시행. 2. 가족성 증례에서 CDKN1C 돌연변이가 검출되지 않고 핵형이정상일 때 DMR1과 DMR2 둘 다에서 메틸화 검사를 시행해드물게 보고돼 있는 유전성 미세결실 여부를 확인합니다.

１）초기 진단 시 질병 정도를 확립하기위한 평가

·　큰혀증이 있으면 기도 평가

·　큰혀증이 심각한 수유 곤란을 일으킬 때는 영양 전문가에 의한 평가

·　신생아 저혈당에 대한 평가

·　장기비대, 구조적 이상, 종양을평가하기 위한 복부 초음파검사 및 종양 선별검사를 위한

2）복부 MRI나 CT

·　심장 이상이 의심될 때는 심전도와 심장초음파를 포함한 심장 평가

·　저혈당 : 즉각 표준 치료를 시행해 중추신경계 합병증을 감소시킵니다. 저혈당의 발병이 때로는 수개월 동안 지연돼 나타날 수도 있으므로 부모들은 저혈당 증상에 대한 정보를 받아서적절한 의학적 주의를 기울일 수 있어야 합니다.

３）출생 직후 복벽복구와 배꼽탈장의수술

·　큰혀증 : 기관내삽관이 어려울 것임을 예기해야 함 / 큰혀증으로 인한 수유 곤란은 특수 유두나 단기간의 코위영양관 사용으로 치료/ 자라면서 혀의 성장이 느려지고 턱 성장이 가속화돼 커진 혀를 수용할 수 있게 되지만 일부 환아는 혀축소술을 2~4세에 시행해 도움을 받을 수도 있음 / 언어 병리학자에 의한큰혀증 관련 언어 장애 평가

·　반과다형성증 : 다리 길이가 크게 차이 날 때는 사춘기에수술 시행 / 얼굴 반과다형성증이 심각할 때는 두개골안면 수술 시행

·　종양 : 표준 소아 종양 치료 계획에 따른 치료

·　발달지연 : 영아 자극 프로그램, 작업치료, 물리치료, 개별화된교육 프로그램

신장이나 위창자관 이상 : 해당 전문가에게 치료