정의
HHH증후군은 상염색체 열성으로 유전되며 transporter 단백의 유전정보를 지닌 유전자(ORNT1 또는 SLC25A15) 이상에 의해 발병합니다. 고암모니아혈증, 경련, 경직성 사지마비 등의 신경증상이 심합니다.
진단은 혈장 아미노산 검사에서 오르니틴이 3~10배 상승하고고암모니아혈증이 있으며 소변 아미노산 검사에서 homocitrullinuria가 있음을 확인함으로써가능하며 유전자분석도 할 수 있습니다. 치료는 심한 고암모니아혈증은 혈액투석으로 응급치료하며 저단백식이와시투룰린(citrulline)을 투여합니다.
원인
상염색체 열성으로 유전되며 transporter 단백의 유전정보를지닌 유전자(ORNT1 또는 SLC25A15)는 염색체 13번 장완 q14에 위치합니다. 프랑스계캐나다인에게서 흔한 돌연변이는 F188Δ, 3 bp inframe deletion이며 일본에서는 R197X가 흔합니다. 보인자는 임상적으로 정상이며 생화학적 검사에서도발견되지 않습니다. 프랑스계 캐나다인에게서 흔합니다.
오로니틴(Ornithine)의 미토콘드리아 내로의 이동 장애로 ornithine transcarbamylase와 ornithineaminotransferase 활성도의 기능 결핍을 가져오는 것이 주된 결함입니다. 미토콘드리아내에서의 ornithine 결핍으로 carbamoylphosphate, homocitrulline, orotic acid가 형성됩니다.
증상
고암모니아혈증의 정도에 따라 임상 양상의 중증도가 다양합니다. 영아기에는단백 섭취를 견디지 못하고 구토, 경련, 성장 부전과 발달지연이 나타납니다. 신생아기에 발현한 경우에는 기면(졸음증), 근긴장 저하, 경련이 나타나고 심한 경우 혼수 및 사망에까지 이릅니다.
경직성 사지마비가 진행하는 것이 후기 합병증입니다. 경미한 형태의성인 환자는 지능은 정상일 수도 있으나 심한 경우 정신 지체를 보이기도 합니다. 눈의 변화는 없습니다. 혈액응고장애, 특히 응고인자VII, X 결핍이 동반되기도 합니다.
진단
고암모니아혈증이 특징이며 만성적으로 상승되어 있으며 반 수 정도의 환자에게서 orotic acid의 배설이 증가합니다. Hyperornithinemia가특징적으로 270~780μmol/L로 증가합니다. Ornithinetranscarbamylase의 기능적 결핍이 있지만 혈장 citrulline 농도는 정상입니다.Carbamylphosphate, lysine이 homocitrulline으로카르복시화되면서 homocitrullinemia가 나타나는 것이 특징입니다.
혈중 lysine 농도는 고암모니아혈증이 동반된 경우 상승하며이때 소변 내 homocitrulline도 증가합니다. 소변아미노산 분석에서 혈장 ornithine이 400μmol/L 이상증가된 경우 ornithine과 homocitrulline이증가합니다. 혈장 ornithine이 낮을 경우 소변에서는 homocitrullinuria만 나타납니다. 혈액응고인자 Ⅶ과 Ⅹ의 결핍이 나타납니다. 뇌컴퓨터단층촬영(CT) 검사에서 피질부 위축을 보이고 간 조직 검사 상crystalloid 구조를 가진 비정상적인 미토콘드리아가 관찰됩니다.
치료
치료의 목표는 암모니아의 독성을 예방하는 것으로 저단백식이와 시트룰린(citrulline)보충이 대부분의 환자에게 효과적입니다. 단백 섭취량을1.5g/㎏ 정도로 감소시켜 혈중 암모니아를 90~100μg/㎗ 정도로 유지합니다. 임신 중이나 임신 후에 고암모니아혈증이 발생할 위험이 있으며 arginine과 lactulose로 치료합니다.
효과적인 치료를 위해서는 정확한 진단이 필요하며 고암모니아혈증에 대해 즉시 적극적인 치료를 해야 합니다. 영아기에 급성 고암모니아혈증이 발현하면 단백질의 섭취를 중지하고 수분과 전해질, 포도당을 보충합니다.
약물 치료로 요소 회로에 충분한 ornithine을 공급하기위해 arginine을 투여하고, 질소 노폐물의 배설을 위해 sodium benzoate와 sodium phenylacetate를투여합니다. Arginine은 CPS를 활성화하며 혈장 arginine을 50~200μmol/L로 유지시키는 것을 목표로합니다. Arginine은 arginase 결핍을 제외한모든 요소 회로 대사 장애에 효과적이며 citrullinemia 때 특히 효과적입니다.
benzoate는glycine과 결합하여 hippurate를 형성하여 소변으로 배설되며, 보통 250㎎/㎏/일의 용량으로 투여하나 급성 응급 상황에서는 500 ㎎/㎏/일로 투여합니다. 주된부작용은 오심, 구토, 보챔 등입니다. Phenylacetate는 glutamine과 결합하여 phenylacetylglutamine을 형성하여 소변으로 배설됩니다.
이들 약제는 정맥 주사 시 고삼투압성이므로 10% 포도당 30 ㎖/㎏ 정도에 희석해서 투여합니다. phenylbutyrate는 간에서 phenylacetate로 산화되어 glutamine과 결합하여 phenylacetylglutamine으로소변으로 배설됩니다.
뇌부종에 대해 mannitol을 투여하면 이뇨 효과로 질소 노폐물의배설이 촉진됩니다. 그 밖에 citrate는 Krebs 회로의 중간대사물을 공급하는데 식후 암모니아 상승을 억제하여argininosuccinic aciduria의 치료에 유용한 것으로 알려져 있습니다.
경련을 하는 환자에게 항경련제를 투여할 수 있는데 sodiumvalproate는 투여해서는 안 됩니다. 급성기에 가장 효과적인 방법은 혈액 투석이며교환 수혈은 효과적이지 않습니다. 복막 투석은 나이든 영아나 소아, 성인에게효과적이며 신생아에게는 만족스럽지 못합니다.
장기적인 치료로 arginine 400~700㎎/㎏, sodium benzoate 250~500㎎/㎏/일, sodiumphenylbutyrate 450~600㎖/㎎를 투여합니다. 대부분의 환자들은 저단백 식이를 해야 하며 성장이 빠른 초기 영아기에는 단백량을 2g/㎏/일, 학동 전기에는 1.2~1.5 g/㎏/일, 후기소아기에는 0.8~1g/㎏/일, 사춘기 이후에는 0.5g/kg/일 이하로 제한한다.
